奥氮平片

【药品名称】

通用名:奥氮平片

商品名:再普乐

【生产企业】

Eli Lilly and Company

【成份】

奥氮平

【适应症】

奥氮平用于治疗精神分裂症 。初始治疗有效的患者,奥氮平在维持治疗期间能够保持其临床效果。奥氮平用于治疗中、重度躁狂发作。对奥氮平治疗有效的躁狂发作患者,奥氮平可用于预防双相情感障碍 的复发。

【规格】

2.5mg;5mg;7.5mg;10mg

【用法用量】

精神分裂症:

奥氮平的建议起始剂量为10mg/天,每日一次,与进食无关。

在精神分裂症的治疗过程中,可以根据患者的临床状态调整日剂量为5~20mg/天。建议经过适当的临床评估后,剂量可增加至10mg/天的常规剂量以上,加药间隔不少于24小时。停用奥氮平时应逐渐减少剂量。

躁狂发作:

单独用药时起始剂量为每日15mg,合并治疗时每日10mg。

预防双相情感障碍复发:

推荐起始剂量为10mg/日。对于使用奥氮平治疗躁狂发作的患者,预防复发的持续治疗剂量同前。对于新发躁狂、混合发作或抑郁发作,应继续奥氮平治疗(需要时剂量适当调整),同时根据临床情况合并辅助药物治疗情感症状。

在精神分裂症、躁狂发作和双相情感障碍的预防治疗过程中,可根据个体临床状况不同,在5-20mg/日的范围内相应调整每日剂量。建议仅在适当的临床再评估后方可使用超过推荐剂量的药物,且加药间隔不少于24小时。奥氮平给药不用考虑进食因素,食物不影响吸收。停用奥氮平时应逐渐减少剂量。

肾脏和/或肝脏功能损害的患者

对这类患者应考虑使用较低的起始剂量(5mg),中度肝功能不全(肝硬变、Child-Pugh分级为A或B级)的患者初始剂量应为5mg,并应慎重加量。

女性患者与男性相比

女性患者的起始剂量和剂量范围一般无须调整。

非吸烟患者与吸烟患者相比

非吸烟患者的初始剂量和剂量范围一般无须调整。

当有不止一个减缓代谢的因素(女性、年老、非吸烟)出现时,应考虑降低起始剂量。需要增加剂量时也应该保守。

【不良反应】

  1. 很常见(10%):临床试验中与奥氮平使用有关的很常见的不良反应只有瞌睡和体重增加。对患有痴呆的老年患者进行的临床试验中,与奥氮平治疗有关的更高的死亡率和脑血管不良反应发生率比安慰剂更高。在这一人群中,与奥氮平治疗有关的很常见的不良反应(10%)是步态异常和跌倒。肺炎、体温升高、乏力、红斑、视幻觉和尿失禁也常有报道(1~10%)。在对阿尔茨海默病患者进行的临床试验中发现有步态异常。在对与帕金森病相关的药物引起的(多巴胺激动剂)精神病患者进行的临床试验中,帕金森症状的加重和出现幻觉的报道较安慰剂更为多见和频繁。下表的不良反应基于临床试验中报告的不良事件和实验室检查。

  2. 血液和淋巴系统障碍:

    1. 常见(1-10%): 红细胞增多症。
  3. 代谢的营养障碍:

    1. 很常见(>10%):体重增加

    2. 常见(1-10%):食欲增加。血糖水平升高(参见下注1)。甘油三脂水平升高。

  4. 神经系统障碍:

    1. 很常见(>10%):嗜睡。对阿尔茨海默病患者进行的临床试验中有步态异常。帕金森病患者中帕金森症状的加重和出现幻觉的报道较安慰剂更为多见。

    2. 常见(1-10%):头晕,静坐不能,帕金森症状,运动障碍

  5. 心脏障碍:

    1. 常见(0.1-1%):心动过缓伴有或不伴有低血压或晕厥。
  6. 血管障碍:

    1. 常见(1-10%):体位性低血压。
  7. 胃肠道障碍:

    1. 常见(1-10%):轻度而短暂的抗胆碱能反应,包括便秘和口干。
  8. 肝胆障碍:

    1. 常见(1-10%):轻度而短暂的无症状性肝脏转氨酶升高(ALT,AST),尤其在治疗早期。
  9. 皮肤和皮下组织障碍:

    1. 不常见(0.1-1%):光敏反应。
  10. 全身障碍和给药部位问题:

    1. 常见(1-10%):衰弱,水肿。
  11. 尚在研究中的其他不良反应:

    1. 很常见(>10%):血浆泌乳素升高,但罕见相关的临床表现(例如:男性乳房发育、泌乳和乳房增大)。多数患者,不用停药即可恢复正常水平。

    2. 不常见(0.1-1%):肌酸磷酸激酶升高,QT间期延长。

在超过5000名患者参加的奥氮平的临床研究中,基线非禁食血糖水平≤7.8mmol/L。非禁食血糖水平≥11mmol/L(提示有糖尿病)的患者其血糖水平升高的发生率为1.0%,安慰剂为0.9%。而非禁食血糖水平≥8.9mmol/L但(11mmol/L(提示有高血糖)的患者其血糖水平升高的发生率为2.0%,安慰剂为1.6%。高血糖症的自发报告事件很少见((0.01%)。2在临床试验中,奥氮平治疗的患者中帕金森症状和肌张力障碍的发生率不少见,但统计学上与安慰剂没有显著差异。奥氮平治疗的患者较氟哌啶醇递增剂量治疗的患者相比,帕金森症状、静坐不能和肌张力障碍的发生率低。如果患者没有既往存在急性和迟发性锥体外系运动障碍的详细病史的,则不能推断当前奥氮平引起更少的迟发性运动障碍和/或其它迟发性锥体外系综合征。下表的不良反应基于上市后自发报告的不良事件。

  1. 血液和淋巴系统障碍:

    1. 少见(0.01-0.1%):白细胞减少症。

    2. 很少见((0.01%):血小板减少症。中性粒细胞减少症。

  2. 免疫系统障碍:

    1. 很少见((0.01%):变态反应(例如:过敏反应,血管性水肿,搔痒或风疹)。
  3. 代谢和营养障碍:

    1. 很少见((0.01%):罕有高血糖症和/或糖尿病加重的自发报告,加重的情况偶可出现酮症酸中毒或昏迷,包括某些致死的情况(参见上面的注释1)。高甘油三酯血症,高胆固醇和低温。
  4. 神经系统障碍:

    1. 少见(0.01-0.1%):用奥氮平治疗的患者罕有惊厥的报道。多数此类病例均有惊厥病史或惊厥的危险因素。

    2. 很少见((0.01%):收到报告与奥氮平相关的神经阻滞剂恶性综合征(NMS)病例(参见(注意事项))。奥氮平使用罕有帕金森症状、肌张力障碍和迟发性运动障碍的报道。突然停用奥氮平时,罕有急性症状如出汗、失眠、震颤、焦虑、恶心或呕吐等报道。

  5. 肝胆障碍:

    1. 很少见((0.01%):肝炎。
  6. 血管异常:

    1. 很少见((0.01%):血栓栓塞(包括肺栓塞和深静脉栓塞),QT间期延长,室性心动过速/纤颤和猝死。
  7. 胃肠道系统障碍:

    1. 很少见((0.01%):胰腺炎。
  8. 骨骼和结缔组织及骨障碍:

    1. 很少见((0.01%):横纹肌溶解。
  9. 皮肤和皮下组织障碍:

    1. 少见(0.01-0.1%):皮疹。
  10. 肾脏和泌尿系统障碍:

    1. 很少见((0.01%):尿潴留。
  11. 生殖系统和乳腺障碍:

    1. 很少见((0.01%):阴茎持续勃起。

【禁忌】

奥氮平禁用于已知对该产品的任何成分过敏的患者。奥氮平禁用于已知有窄角性青光眼危险的患者。

【注意事项】

罕有高血糖的报道,有糖尿病史的患者会罕见酮症酸中毒或昏迷,亦有数例死亡病例报道。某些病例报道有既往的体重增加,这可能是一种促发因素,建议对糖尿病人和存在糖尿病高危因素的人进行适当的临床监查。突然停用奥氮平时,极少出现下列急性症状,诸如出汗、失眠、震颤、焦虑、恶心或呕吐等((0.01%)。停用奥氮平时建议逐渐减量。

合并症:离体实验证明奥氮平具有抗胆碱能活性,但临床试验中发生的与抗胆碱作用相关的事件很低。然而,奥氮平治疗有合并疾病的患者的临床经验有限,建议奥氮平慎用于前列腺肥大或麻痹性肠梗阻以及相关病症的患者。不推荐使用奥氮平治疗帕金森病及与多巴胺激动剂相关的精神病。在临床试验中,有报道这类患者服用奥氮平后帕金森症状恶化,或幻觉比安慰剂更为常见和频繁(参见不良反应),而奥氮平对于这些患者的精神病性症状的疗效与安慰剂相当。在这些试验中,要求患者使用最低起始有效剂量的抗帕金森药物(多巴胺激动剂)保持稳定状态,并且在整个试验过程中保持使用的抗帕金森药物种类和剂量的一致。奥氮平起始为2.5mg/日,并根据研究者的判断最高调整到15mg/日。奥氮平没有被批准用作治疗痴呆有关的精神病和/或行为紊乱,对这类特殊的患者也不推荐使用,因为有增加死亡率和脑血管事件的风险。在一项安慰剂对照的临床试验中(6-12周),受试者为患有痴呆的精神病和/或行为紊乱的老年人(平均年龄78岁)。和安慰剂比较,用奥氮平治疗的患者的死亡率有2倍的增加(分别为3.5%,1.5%)。但死亡发生率与奥氮平的剂量(平均日剂量为4.4mg)或治疗的周期无正相关性。导致死亡率升高的风险因素包括,年龄大于65岁,吞咽困难,镇静状态,营养不良和脱水,肺部疾病(如吸入或非吸入性肺炎),或同时服用苯二氮卓。然而,排除这些风险因素,使用奥氮平治疗的患者的死亡率依然高于服用安慰剂的患者。在同一临床研究中,有报道脑血管不良事件(CVAE,即中风,瞬时的缺血发作),其中包括死亡病例。用奥氮平治疗的患者出现脑血管不良事件的发生率为安慰剂的3倍(分别是1.3%,0.4%)。所有出现脑血管不良事件的用奥氮平和安慰剂治疗的患者均有已经存在的风险因素。与奥氮平治疗有关的CVAE的风险因素包括年龄大于75岁和血管/混合型痴呆。奥氮平的有效性在这些试验中没有证明。在治疗精神病的过程中,患者临床状况的好转可能需要几天甚至几个星期。在此期间应密切监护患者。

乳糖:奥氮平片剂中含有乳糖。患者服药期间常会出现短暂的无症状性的肝脏转氨酶ALT、AST升高,尤其是治疗早期。因此ALT和/或AST升高的患者、有肝功能损害症状或体征的患者、已表现出局限性肝脏功能减退的患者以及已使用潜在肝毒性药物治疗的患者应慎用奥氮平。治疗期间如出现ALT和/或AST升高,应注意观察并考虑酌减用药量。在业已诊断有肝炎的情况下,应该中断奥氮平治疗。与其他神经阻滞剂类似,奥氮平慎用于白细胞和/或中性粒细胞计数减低的患者,服用已知能引起中性粒细胞减少症的患者,有药物所致的骨髓抑制/毒性作用病史的患者,合并疾病、放疗或化疗导致骨髓抑制的患者以及嗜酸细胞增多症或骨髓增生症的患者。32名有与氯氮平相关的中性粒细胞减少或粒细胞缺乏病史的患者在奥氮平治疗后未发生中性粒细胞减低,奥氮平与丙戊酸钠合并使用时常见中性粒细胞减少症。有关合并使用锂盐和丙戊酸钠的资料有限。尚无奥氮平与卡马西平合并使用的临床资料,只进行过药代动力学研究。

神经阻滞剂恶性综合征(NMS): NMS是一种与抗精神病药物有关的潜在致死性的疾病。用奥氮平治疗的患者罕有NMS的报道。NMS的临床特征是高热、肌强直、意识改变和植物神经系统功能不稳定(脉搏和血压不规则、心动过速、大汗以及心脏节律紊乱)。附加症状还包括肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿(横纹肌溶解)以及急性肾衰。如果患者的症状和体征提示NMS,或表现为不能解释的高热而不伴有NMS的其他临床特征,那么所有的抗精神病药物,包括奥氮平均应停用。奥氮平慎用于有惊厥发作史和有惊厥阈值降低因素的患者。目前奥氮平引起惊厥的报道很少,这些病例绝大多数报告有惊厥史和惊厥危险因素。

迟发性运动障碍: 在为期一年或更短的对照研究中,奥氮平治疗中发生的运动障碍较少,且有统计学显著性。但长期用药会使迟发性运动障碍的危险性增加。因此,若用奥氮平治疗的患者出现迟发性运动障碍的症状和体征,应考虑减少用药量或停药。停止治疗后这些症状可能会出现一过性恶化甚或加重。考虑到奥氮平对中枢神经系统的基本作用,与其他中枢活性药物合用时或用于饮酒患者时应慎重。由于离体奥氮平表现出多巴胺拮抗作用,故可能拮抗直接或间接的多巴胺激动剂的作用。奥氮平治疗老年患者的临床实验中,偶有体位性低血压的报道。与其他抗精神病药一样,用奥氮平治疗65岁以上的患者时建议定期监测患者的血压。临床试验中,接受奥氮平治疗的患者出现有临床意义的QTc间期延长(基线QTcF(500毫秒的患者,基线后任一点的[QTcF]≥500毫秒)并不常见(0.1%-1%),和安慰剂相比,没有统计学差异。但与其他抗精神病药一样,奥氮平与其他已知可以延长QTc间期的药物合用时要谨慎,尤其是在老年患者、先天性长QT综合征患者、充血性心脏衰竭患者、心肌肥厚、低钾血症或低镁血症的患者。对奥氮平治疗与出现静脉栓塞之间的瞬时联系罕有报道((0.01%),两者之间的联系尚未确认。然而,由于精神分裂症患者往往伴有后天静脉栓塞的风险,因此所有可能与静脉栓塞相关的风险因素(如对患者实施固定术)均应给予考虑,并采取预防措施。由于奥氮平可能导致瞌睡,患者在操作危险性机械包括机动车时应格外小心。

【药物相互作用】

潜在的影响奥氮平的其他药物:单次服用抗酸剂(铝、镁)或西米替丁不影响奥氮平的口服生物利用度。但合用活性碳可使奥氮平口服生物利用度减低50~60%。氟西汀(60mg单次服用或60mg/日连用8天)导致奥氮平最大浓度增加16%,奥氮平清除率平均降低16%。影响的幅度与个体间的总体变异程度相比很小,因此并不需要常规调整药物剂量。同时吸烟(非吸烟者与吸烟者相比,奥氮平的清除率下降33%,消除相末端半衰期延长21%)或服用卡马西平(服用卡马西平后奥氮平的清除率增加44%,终点消除半衰期加快22%)可能诱导奥氮平的代谢。吸烟和卡马西平治疗诱导P450-1A2的活性。氟伏沙明是一种P450-1A2抑制剂,可以显著地抑制奥氮平的代谢。给予氟伏沙明后,不吸烟女性奥氮平的Cmax平均增加54%,而吸烟男性则平均增加77%。两者奥氮平的AUC值分别平均增加52%和108%。因此对于正在使用氟伏沙明或其它P-450-1A2抑制剂(例如:环丙沙星)的患者,应考虑降低奥氮平的初始剂量。而对开始使用P-450-1A2抑制剂的患者,奥氮平的用量也应适当减少。

奥氮平对其他药物的潜在影响: 在单次用药的临床试验中,奥氮平不抑制丙咪嗪和去甲丙咪嗪(P450-2D6或P450-3A/1A2),华法令(P450-2C9),茶碱(P450-1A2)或安定(P450-3A4和P450-2C19)。与锂盐或比哌立登合用时没有相互作用。用核素标记的色素酶检验离体奥氮平的抑制代谢活性,发现奥氮平的抑制常数为3A4(491μM)、2C9(751μM)、1A2(36μM)、2C19(920μM)、2D6(89μM),而奥氮平的血浆浓度只有约0.2μM。因此,奥氮平对P450系统的抑制最高不会超过0.7%。这些发现的临床意义尚不清楚。

【包装】

本品采用铝塑泡罩包装。

2.5mg:28片/盒

5mg:28片/盒

7.5mg:56片/盒

10mg:7片,28片/盒

【药物分类】

二氮卓与去氧二氮卓类