多替拉韦钠片

【药品名称】

通用名:多替拉韦钠片

商品名:特威凯

【生产企业】

Glaxo Operations UK Ltd.

【成份】

多替拉韦钠。

辅料:D-甘露醇,微晶纤维素,聚同羧甲淀粉钠,硬指富马酸钠等。

【适应症】

本品联合其它抗逆转录病毒药物,用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的成人和年满12岁的儿童患者。

【规格】

50mg(以多替拉韦计)

【用法用量】

本品应该由具有治疗HIV感染经验的医生进行处方。

剂量

成人:

感染HIV-1且未被确诊或临床疑似对整合酶类抑制剂耐药的患者

本品的推荐剂量为50mg,口服,每日一次。

当与某些药物(例如依非韦伦、奈韦拉平替拉那韦/利托那韦或利福平)联用时,本品应按每日两次给药(见【药物相互作用】)。

感染HIV-1且被确诊或临床疑似对整合酶类抑制剂耐药的患者

本品的推荐剂量为50mg,每日两次。应根据整合酶耐药类型以决定此类患者的用法(见【药理毒理】一药效学)。

在该人群中,应避免本品与某些药物(例如依非韦伦、奈韦拉平、替拉那韦/利托那韦或利福平)联合用药(见【注意事项】、【药物相互作用】)。

漏服药物

如果患者漏服,必须尽快服用本品,前提是下一次服药时间在4小时之后。如果下一次服药时间在4小时内,患者不得服用漏服剂量,按照常规给药方案服药即可。

12岁和12岁以上的青少年:

对整合酶类药物不耐药的青少年HIV-1患者中(12至17岁,体重不低于40kg),本品的推荐剂量为50mg,每日一次。

老年人:

65岁及65岁以上的患者中本品的用药数据有限。尚无证据证实老年患者所需剂量与年轻成人患者不同(见【药代动力学】)。

肾损害:

轻度、中度或重度(肌酐清除率(CrCl<30mL/分,没有接受透析)肾损害的患者不需要调整剂量。尚无关于接受透析受试者的数据,但预计在此人群中药代动力学无差异(见【药代动力学】

肝损害:

在轻度或中度肝损害(Child-PughA或B级)的患者中不需要调整剂量.尚无关于重度肝损害患者(Child-PughC级)的数据;因此在这些患者中必须慎用本品(见【药代动力学)

儿童人群:

尚未确定本品在12岁以下或体重低于40kg的儿童中的安全性和有效性。存在整合酶抑制剂耐药的情况下,可用于推荐本品在儿童和青少年中的剂量的数据尚不充足。现有数据见【不良反应】、【药理毒理】-药效学、*【药代动力学】,*但未给出推荐剂量。

给药方法

口服。

饭前饭后服用本品均可(参见【药代动力学】)。存在整合类药的情况下,首选餐后服用本品,以增强暴露(尤其是伴随Q148突变的患者)(详见【药代动力学】)。

【不良反应】

临床试验数据

按照MedDRA系统器官分类和频率列出了来自和期临床研究汇总数据分析中所获得的药物不良反应(ADRs)。将频率定义为:非常常见(≥1/10),常见(≥1/100且<1/10),不常见(≥1/1,000且<1/100),罕见(≥110,000和<1/1,00)和非常罕见(<1/10,000),包括所有的独立报告。

实验室生物化学变化

在本品治疗的第一周发生血清肌酐增加,在48周内维持稳定。在之前未接受过治疗的患者中观察到从基线到治疗48周之后,平均变化为9.96umol/L(范围:-53umol/L至54.8umol/L),肌酐的增加与背景NRTI当,且与接受过治疗的患者相似。由于这些变化不反映肾小球滤过率的变化,因此认为没有临床意义(见【药理毒理】药效学对肾功能的影响)。

在多替拉韦和拉替拉韦(而不是依非韦伦)组中观察到总胆红素(无显性黄疸)小幅增加。由于这些变化似乎反映多替拉韦和间接胆红素对共同清除途径尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A(UGT1A1)的竞争因此认为没有临床意义(见【药代动力学】代谢)。

无症状的肌酸磷酸激酶(CPK)升高主要与运动相关,这在多替拉韦治疗中也有所报道。

儿童人群

基于儿童和青少年(12至小于18岁,体重至少40kg)中的有限数据,不良反应类型没有超出在成人患者中观察到的不良反应。

合并感染乙肝或丙肝

在Ⅲ期研究中,纳入了基线肝功能检测值不超过正常范围上限(ULN)5倍、合并感染乙肝和/或丙肝的患者。合并感染乙肝和/或丙肝的患者中,总体安全性特征与无乙肝或丙肝合并感染的患者中观察到的相似,但在所有的治疗组合并感染乙肝和/或丙肝的亚组中,AST和ALT异常的比率较高。

肝生化值的升高与在多替拉韦治疗开始时合并感染乙肝和/或丙肝的一些患者中,特别是在停止抗乙肝治疗的患者中观察到的免疫重建炎性综合征一致(见【注意事项】)。

【禁忌】

禁止多替拉韦与多非利特或吡西卡尼联合使用。

已知对多替拉韦或对本品的任何辅料过敏的患者禁用本品。

【注意事项】

特别关注的整合酶类耐药

存在整合酶类耐药的情况下,决定使用多替拉韦时,应考虑在病毒株中突变的G140A/C/S、E138A/K/T、L741发生Q14+>2继发突变时,多替拉韦的活性大幅下降(参见【药理毒理】-药效学)。存在整合酶类耐药的情况下,本品的有效程度尚未明确。

超敏反应

使用整合酶抑制剂,包括多替拉韦,曾报告过超敏反应,特征是皮疹、全身性表现,有时存在器官功能障碍,包括肝损伤。如出现超敏反应的体征或症状(包括但不限于重度皮疹或皮疹伴肝酶升高、发热、全身不适、疲乏、肌肉或关节疼痛、水疱、口腔病变、结膜炎、面部水肿、肝炎、嗜酸性粒细胞增多、血管性水肿),应停止使用本品或其他可疑药物。应监测包括肝脏转氨酶在内的临床状态并采取适当的治疗。发生超敏反应之后,如果延误停止本品或其他可疑药物,可能导致危及生命的反应。

免疫重建炎性综合征

开始抗逆转录病毒治疗(ART)时,在重度免疫缺陷的HV感染患者中,可能发生无症状或残余机会性感染导致的炎性反应,并导致严重的临床病症或症状加重。通常在开始ART之后的前几周或前几个月内可观察到这样的反应。

相关例子为巨细胞病毒视网膜炎,全身和或局灶性分枝杆菌感染和耶氏肺孢子菌肺炎[PCP]所有炎性症状必须立刻评价,如有必要,采取治疗。

曾报道在免疫重建环境中发生了自身免疫性疾病(如Graves病、多肌炎和IGuillain-Barre-综合征),然而发作时间各不相同,有可能在治疗开始之后数月发生,有时可有非典型表现。

开始本品治疗时,在一些合并感染乙肝和/或丙肝的患者中,可观察到肝功能指标升高,这与免疫重建炎性综合征相符。建议对合并感染乙肝和/或丙肝的患者进行肝功能监测。对合并感染乙肝的患者开始基于本品的治疗时,应当在开始或维持有效的乙肝治疗方面特别注意(见【不良反应】)。

机会性感染

接受本品或其他抗逆转录病毒治疗的患者中,HIV感染无法治愈,仍可发生机会性感染或HIV感染的其它并发症。因此应当由对这些HIV相关疾病的治疗有经验的医师对患者进行密切的临床观察。

感染的传播

应告知患者尚未证实当前的抗逆转录病毒治疗(包括本品),可阻止通过性接触或血液污染将HIV传播给他人的风险。应继续采取适当的预防措施。

药物相互作用

如果给予其它(处方药和非处方药)可影响多替拉韦暴露水平的药物或者暴露水平可能受到多替拉韦影响的药物,需要谨慎(见【禁忌】【药物相互作用】)。

与依曲韦林(不伴增效性蛋白酶抑制剂)、依非韦伦、奈韦拉平、替拉那韦/利托那韦、利福平、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥和贯叶连翘同时给药时,本品的推荐剂量为50mg,每日两次(见【药物相互作用】)。

多替拉韦不应当与含多价阳离子的抗酸剂同时给药。建议在服用这些药2小时之前或6小时之后服用本品(见【药物相互作用】)。

建议服用钙补充剂或铁补充剂2小时前或6小时后服用多替拉韦,或者与食物同时服用(见【药物相互作用】)。

多替拉韦可增加二甲双胍的浓度。在治疗期间应监测患者,且可能需要调整二甲双胍的剂量(见【药物相互作用】)。

骨坏死

尽管存在多种病因(包括糖皮质激素、二膦酸盐、饮酒、重度免疫抑制、高体重指数),但在晚期HIV疾病和/或长期接受抗逆转录病毒联合治疗的患者中,报告了骨坏死病例。如果出现关节痛和疼痛、关节僵直或行动困难,患者必须就诊。

脂肪重新分布

在接受抗逆转录病毒联合治疗期间,可观察到体脂重新分布/堆积现象,包括向心性肥胖、肩背部肥厚(水牛肩)、四肢消瘦、面部消瘦、乳房增大,以及“类库兴氏综合征表现”。目前尚不明确这些事件的发生机制和远期效应。也尚未确立其因果关系。

对驾驶和操作机器能力的影响:

尚未研究多替拉韦对驾驶能力或操作机器能力的影响。然而,必须告知患者,在多替拉韦治疗期间曾报道了头晕。考虑患者驾驶或操作机器的能力时应谨记患者的临床状态和多替拉韦的不良事件特征。

【药物相互作用】

多替拉韦对其他药物药代动力学的影响

在体外,多替拉韦对细胞色素P450(CYp)1a2、cyp2a6、cyp2b6、cyp2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6CYP3A、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)1A1或UGT2B7等酶类或转运P-糖蛋白(Pgp)、乳腺癌耐药蛋白(bCrp)、BSEP、有机阴离子转运多肽(OATP)1B1、OATP1B3、CT1、多重耐药蛋白(MRP)2或MRP4等转运蛋白无直接抑制或只有微弱抑制(IC50>0uM)在体外,多替拉韦不诱导CYP1A2、CYP2B6或CYP3A4。在体内,多替拉韦对CYP3A4探针咪达唑仑无任何影响。

基于这些数据,预计多替拉韦不会影响这些酶或转运蛋白底物(例如,逆转录酶和蛋白酶抑制剂:阿巴卡韦、齐多夫定、马拉韦罗、阿片样镇痛剂、抗抑郁药、他汀类、吡咯类抗真菌剂、质子泵抑制剂、抗勃起功能障碍剂、阿昔洛韦、伐昔洛韦、西格列汀、阿德福韦)的药代动力学。

在药物相互作用研究中,多替拉韦对于下列药物药代动力学的影响无临床意义:替诺福韦、利托那韦、美沙酮、依非韦伦、洛匹那韦、阿扎那韦、达芦那韦、依曲韦林、呋山那韦、利匹韦林、波普瑞韦、替拉瑞韦以及含诺孕酯和炔雌醇的口服避孕药。

在体外,多替拉韦可抑制肾脏有机阳离子转运蛋白2(OCT2)(IC50=1.93uM)、多药和毒素外排转运子(MATE)1(IC50=6.34uM)MATE2-k(C5=24.8μM)鉴于多替拉韦的体内暴露水平,其在体内影响MATE2-转运子底物的可能性较低。多替拉韦可增加依赖OCT2或MATE1进行排泄的药物(多非利特、吡西卡尼、二甲双胍)血浆浓度(见表2)。

在体外,多替拉韦可抑制基底外侧肾脏转运蛋白:有机阴离子转运蛋白(OAT)1(IC50=2.12uM)和OAT3(IC50=1.97μM)。然而,多替拉韦对OAT底物替诺福韦和对氨基马尿酸盐的体内药代动力学无显著影响,因此其通过抑制OAT转运蛋白而导致药物相互作用的可能性较低。

其他药物对于多替拉韦药代动力学的影响

多替拉韦主要通过UGTA1的代谢消除。多替拉韦也UGTIA3是3、UGT1A9、CYP3A4、Pgp和BCRP的底物,因此诱导这些酶或转运蛋白的药物理论上可降低多替拉韦的血浆浓度并降低多替拉韦的疗效。

多替拉韦和其它抑制UGTIAIUGTIA33、UGTIA99、CYP3A4和或Pgp的药物同时给药可增加多替拉书的血浆浓度(见表2)。

依非韦伦、依曲韦林、奈韦拉平、利福平、卡马西平、和替拉那韦与利托那韦联用,都显著降低了多替拉韦的血浆浓度,因此需要把多替拉韦的剂量调整为50mg,每日两次。依曲韦林的影响可被合并使用CYPA4抑制剂洛匹那韦/利托那韦、达芦那韦/利托那韦同时给药减轻,且预计也可被合并使用阿扎那韦/利托那韦减轻。

因此在与依曲韦林或者洛匹那韦/利托那韦、达芦那韦/利托那韦或阿扎那韦/利托那韦同时给药时无需调整多替拉韦的剂量。另一种诱导剂呋山那韦与利托那韦联用可降低多替拉韦的血浆浓度,但是无需调整多替拉韦的剂量(见表2)。

使用GTAI抑制剂阿扎那韦开展了药物相互作用研究,没有产生具有临床意义的多替拉韦血浆浓度增加。替诺福韦、洛匹那韦/利托那书、达芦那韦/利托那韦、利匹韦林、波普瑞韦、替拉匹韦、泼尼松、利福布汀和奥美拉唑对多替拉韦的药代动力学没有或只有极小的影响,因此与这些药物同时给药时无需调整多替拉韦的剂量。

特定药物相互作用见表2。鉴于相互作用的预期程度以及严重不良事件和疗效降低的可能性,在药物相互作用研究或预期药物相互作用基础上给出建议。

【包装】

高密度聚乙烯瓶,30片/瓶。

【药物分类】

氨硫脲类