注射用卡瑞利珠单抗

【药品名称】

通用名:注射用卡瑞利珠单抗

商品名:艾瑞卡

【生产企业】

苏州盛迪亚生物医药有限公司

【成份】

活性成份:卡瑞利珠单抗(人源化抗PD-1单克隆抗体)。
辅料:α,α-二水合海藻糖、聚山梨酯20、冰醋酸、氢氧化钠和注射用水。

【适应症】

  1. 本品用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者的治疗。
    本适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间结果给予的附条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在计划开展中的确证性随机对照临床试验能否证实卡瑞利珠单抗治疗相 对于标准治疗的显著临床获益。
  2. 本品用于既往接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者的治疗。
    本适应症是基于一项II期临床试验的客观缓解率和总生存期结果给予的附条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在计划开展中的确证性随机对照临床试验能否证实卡瑞利珠单抗治疗相对于标准治疗的显著临床获益。
  3. 本品联合培美曲塞和卡铂适用于表皮生长因子受体(EGFR)基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性的、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗。
  4. 本品用于既往接受过一线化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞癌患者的治疗。

【规格】

200mg/瓶。

【用法用量】

本品须在有肿瘤治疗经验的医生指导下用药。

推荐剂量
•经典型霍奇金淋巴瘤、食管鳞癌:200mg/次,静脉注射每2周1次,直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。 •晚期肝细胞癌:3 mg/kg,静脉注射每3周1次,直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
•晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌:200mg/次,静脉注射每3周1次,直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
当卡瑞利珠单抗联合化疗给药时,应首先给予卡瑞利珠单抗静脉滴注,间隔至少30分钟后再给予化疗。另请参见化疗药物给药的处方信息(参见【临床试验】)。
有可能观察到非典型反应(例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的小病灶,随后肿瘤缩小)。 如果患者临床症状稳定或持续减轻,即使影像学有疾病进展的初步证据,基于总体临床获益的判断,可考虑继续应用本品治疗,直至证实疾病进展或出现不可耐受的毒性。
根据个体患者的安全性和耐受性,可能需要暂停给药或永久停药。不建议增加或减少剂量。有关暂停给药或永久停药的具体调整方案请见表1。有关免疫相关性不良反应管理的详细指南,请参见【注意事项】。

特殊人群
<u>肝功能不全</u>
适用于非肝细胞癌患者:轻度肝功能不全患者无需进行剂量调整,中度或重度肝功能不全患者不推荐使用,没有对重度肝功能异常患者进行本品的相关研究。
适用于肝细胞癌患者:轻度、中度肝功能不全患者无需调整剂量,没有对重度肝功能异常患者进行本品的相关研究。
<u>肾功能不全</u>
目前本品尚无针对中重度肾功能不全患者的研究数据,中度或重度肾功能不全患者不推荐使用。 轻度肾功能不全患者应在医生指导下慎用本品,如需使用,无需进行剂量调整。
<u>儿童人群</u>
本品在18岁以下儿童和青少年人群中应用的安全性和有效性尚不明确。
<u>老年人群</u>
本品目前在>65岁的老年患者中应用数据有限,建议在医生的指导下慎用,如需使用,无需进行剂量调整。

给药方法
本品应由专业卫生人员进行给药操作,采用无菌技术进行复溶和稀释。输注宜在30-60分钟内完成。本品不得采用静脉内推注或快速静脉注射给药。
使用、处理与处置的特别说明:
本品不含防腐剂,配制时应注意采用无菌操作。
每瓶注射用卡瑞利珠单抗应采用5 mL灭菌注射用水复溶,复溶时应避免直接将灭菌注射用水滴撒于药粉表面,而应将其沿瓶壁缓慢加入,并缓慢涡旋使其溶解,静置至泡沫消退,切勿剧烈震荡西林瓶。复溶后药液应为无色或微黄色液体。如观察到可见颗粒,应丢弃药瓶。抽取5 mL复溶后药 液转移到含有100mL葡萄糖注射液(5%)或氯化钠注射液(0.9%)的输液袋中,并经由内置或外加 一个无菌、无热原、低蛋白结合的0.2μm过滤器的输液管进行静脉输注。
本品从冰箱取出后应立即复溶和稀释。稀释后药液在室温条件下,贮存不超过6小时(包含输注时间);在冷藏(2-8℃条件下,贮存不超过24小时。如稀释后药液在冷藏条件下贮存,使用前应恢复至室温。本品不得由同一输液器与其他药物同时给药。
本品仅供一次性使用,单次使用后剩余的药物必须丢弃。

【不良反应】

本说明书不良反应描述了在临床研究中观察到的判断为可能与卡瑞利珠单抗相关的不良反应的近似发生率。由于临床研究是在不同条件下进行的,不同临床研究中观察到的不良反应的发生率不能直接比较,也可能不能反映临床实践中的实际发生率。
安全性特征总结
卡瑞利珠单抗的安全性数据来自于10项共计1116例患者接受卡瑞利珠单抗单药治疗的临床研充, 数据截止至2019年5月6日。涵盖的肿瘤类型包括:食管鳞癌(24.3%)、非小细胞肺癌(23.2%)、 肝细胞癌(19.9%)、鼻咽癌(17.7%)、经典型霍奇金淋巴瘤(6.7%)、黑色素瘤(3.2%)、胃癌 (2.4%)以及结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)、乳腺癌、肠癌、食管腺癌、膀胱癌、胆管癌、肺内分 泌肿瘤、宫颈癌、食管小细胞癌(均<1%) 。上述研究中接受卡瑞利珠单抗每2周给药1次200mg (735 例)、1 mg/kg (13例)、3 mg/kg (121例)、10mg/kg (12例)、60 mg (24例)、400 mg (24例) 及单药每3周给药1次3 mg/kg (108例)、200mg (79例)。卡瑞利珠单抗中位给药时间3.71个月(范围:0.5-36.3个月),34.5%的患者接受卡瑞利珠单抗治疗≥6个月,17.1%的患者接受卡瑞利珠单抗治疗≥12个月。 接受卡瑞利珠单抗治疗的1116例患者中所有级别的不良反应发生率为94.1%,下文以及表2所列的不良反应的发生率是所有已报告的基于研究者评估的药物不良反应。最常见的卡瑞利珠单抗不良反应是:反应性毛细血管增生症(77.4%)、天门冬氨酸氨基转移酶升高(19.0%)、丙氨酸氨基转移酶升高(17.5%)、甲状腺功能减退(16.7%)、乏力(15.3%)、贫血(14.1%)、血胆红素升高(11.5%)、蛋白尿(10.8%)、发热(10.4%)和白细胞减少症(10.0%)。单药治疗所报告的大多数不良反应的严重程度为1级或2级,最常见的23级不良反应是:贫血(3.9%).低钠血症(3.1%)、 血胆红素升高(3.0%)、γ-谷氨酰转移酶升高(2.4%)、天门冬氨酸氨基转移酶升高(2.2%)。
卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂的数据来源于SHR-1210-III-303-NSCLC临床研究:截至2019 年03月31日,共计有205例患者接受了卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂治疗。卡瑞利珠单抗均采用固定剂量200mg,每3周1次(q3w)。卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂的中位治疗时间是34.1周(范围:0.1-90.1周)。
接受卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂治疗的205例患者中所有级别的不良反应发生率为99.5%, 下文以及表2所列的不良反应的发生率是所有已报告的基于研究者评估的药物不良反应。最常见的不良反应是:反应性毛细血管增生症(77.6%)、贫血(74.6%)、中性粒细胞减少症(74.6%)、白细胞减少症(74.1%)、天门冬氨酸氨基转移酶升高(57.1%)、丙氨酸氨基转移酶升高(53.2%)、 血小板减少症(49.3%)、恶心(35.6%)、乏力(34.1%)、食欲下降(30.2%)、便秘(21.5%)、 呕吐(20.5%)、γ-谷氨酰转移酶升高(18.5%)、水肿(17.1%)、血胆红素升高(16.1%)、皮疹 (13.2%)、瘙痒症(12.2%)、甲状腺功能减退(10.7%)、低白蛋白血症(10.7%)、淋巴细胞减少症(10.7%)和血肌酐升高(10.7%)。最常见的≥3级不良反应是:中性粒细胞减少症(38.0%)、贫血(20.0%)、白细胞减少症(19.5%)、血小板减少症(16.6%)、丙氨酸氨基转移酶升高(4.9%)、 淋巴细胞减少症(4.4%)、肺部感染(4.4%)、乏力(3.4%)、γ-谷氨酰转移酶升高(2.9%)、食欲下降(2.4%)、天门冬氨酸氨基转移酶升高(2.0%)和腹泻(2.0%)。
不良反应汇总表
表2列出了卡瑞利珠单抗在临床研究中以单药治疗或与化疗联合治疗中观察到的不良反应,并 按照系统器官分类和发生频率列出这些不良反应。发生频率定义如下:十分常见(≥1/10),常见(≥1/100 至< 1/10),偶见(≥1/1,000 至< 1/100),罕见(≥1/10,000 至< 1/1,000),十分罕见(< 1/10,000)。在 每个发生频率分组内,不良反应按发生率从高到低依次排列。

a. 呼吸道感染(上呼吸道感染、鼻咽炎、喉部炎症)
b. 皮肤软组织感染(软组织感染、丹毒、甲沟炎、皮肤感染、痈、指(趾)炎)
c. 局部炎症(鼻窦炎、附睾炎、乳突炎)
d. 输液相关反应(输液反应、超敏反应)
e. 甲状腺功能检査异常(血促甲状腺激素升高、游离三碘甲状腺原氨酸降低、血促甲状腺激素降低、游离甲状腺素降低、游离甲状腺素升高、甲状腺功能检査异常、游离三碘甲状腺原氨酸升高、三碘甲状腺原氨酸减低、甲状腺素升高、游离三碘甲状腺原氨酸异常、甲状腺球蛋白升高)
f. 垂体激素检查异常(血催乳素升高、血促皮质激素减少、血卵泡刺激素増高、血促黄体生成素升高、血生长激素升高、血促黄体生成素降低、血促皮质激素升高、血卵泡刺激素减低)
g. 肾上腺皮质激素检査异常(皮质醇增加、血睾酮降低、皮质醇降低、雌二醇减少、血睾酮升高)
h. 食欲下降(食欲下降、消化不良)
i. 低蛋白血症(低白蛋白血症、低蛋白血症)
j. 失眠(失眠、睡眠质量差)
k. 感觉减退(感觉减退、口腔感觉减退、感觉障碍)
l. 肌无力综合征(肌无力、重症肌无力、上睑下垂)
m. 外周神经病变(三叉神经疾病、神经毒性、神经痛)
n. 心动过速(窦性心动过速、室上性心动过速、房性心动过速、心动过速、心悸)
o. 心肌酶谱检查异常(血肌酸磷酸激酶升高、血肌酸磷酸激酶MB升高、肌钙蛋白升高、血肌红蛋白升高、肌钙蛋白T升高)
p. 心律不齐(室性期外收缩、室上性期外收缩、心律不齐、窦性心律不齐、房颤)
q. 肺炎(肺炎、自体免疫性肺部疾病、间质性肺疾病)
r. 胸部不适(胸部不适、胸痛)
s. 胸腔积液(胸水、胸腔积液)
t. 腹痛(腹痛、上腹不适)
u. 口腔黏膜炎(口腔黏膜炎、嘴唇溃疡形成)
v. 消化道出血(胃肠出血、上消化道出血、便血、下消化道出血)
w. 牙龈牙周疾病(齿龈出血、齿龈肥大、牙疼、牙龈疾病、齿龈疼痛、齿龈炎、牙周炎、牙龈瘤、齿龈肿胀)
x. 结直肠炎(结肠炎、直肠炎)
y. 功能性胃肠紊乱(功能性胃肠紊乱、胃排空障碍)
z. 口咽不适(口咽不适、咽部炎症)
aa. 慢性胃炎(慢性胃炎、胃炎)
bb. 消化道溃疡(消化道溃疡、胃溃疡)
cc. 皮疹(皮疹、斑丘疹、带状疱疹、皮疹瘙痒、斑疹、丘疹、皮肤剥脱、脓疱疹、药疹、水疱、血疱、疱疹病毒感染、脂膜炎)
dd. 瘙痒(瘙痒症、尊麻疹)
ee. 白癜风(白癜风、色素沉着障碍、皮肤色素减退、皮肤色素脱失)
ff. 皮炎(皮炎、痤疮样皮炎、过敏性皮炎、龟头包皮炎)
gg. 皮下出血(瘀点、皮下出血)
hh. 红斑(红斑、多形性红斑)
ii. 肌肉骨骼疼痛(关节痛、背痛、肢体疼痛、肌痛、肌肉骨骼不适、骨痛、肌痉挛、肌肉骨骼疼痛、颈痛、胸部肌肉骨骼疼痛、颌骨疼痛)
jj. 关节炎(关节炎、关节病)
kk. 肾炎(肾损害、肾病综合征)
ll. 水肿(水肿、眼肿、眼睑浮肿)
mm. 疼痛(切口位置疼痛、疼痛、喉部不适、喉部疼痛、口咽疼痛、胸背疼痛)
nn. 乙型肝炎DNA检测阳性(乙型肝炎DNA检测阳性、病毒性肝炎)
oo. 其他实验室检査异常(白细胞增多症、血尿素升高、中性粒细胞増多、总胆汁酸增加、血小板增多症、嗜酸粒细胞増多症、α-羟丁酸脱氢酶升高、単核细胞增多症、降钙素原减少、亮氨酸氨基肽醐升高、脑钠肽激素原增加、 血白蛋白升高、血胆红素降低、血免疫球蛋白降低、总蛋白升高、CD8淋巴细胞百分率增高、C反应蛋白升高、 T-淋巴细胞计数升高、平均细胞血红蛋白降低、平均细胞血红蛋白浓度降低、嗜碱性粒细胞增务症、嗜酸粒细胞 减少症、血胆喊酯酶降低、血胆碱酯酶升髙、血葡匐糖降低)
pp. 凝血功能检查异常(活化部分凝血活酶时间延长、凝血酶原时间延长、纤维蛋白D-二聚体升高、凝血试验异常、 血纤维蛋白原降低、抗凝血酶III抗体减少、纤维蛋白降解物升高、血纤维蛋白原升高)
qq. 其他电解质紊乱(低氯血症、低镁血症、高钙血症、高钾血症、血铁降低、低钙血症、髙镁血症、电解质失调、 高氯血症、高钠血症、血钙降低、血钙升高)
rr. 其他尿常规检查异常(尿中尿胆原增加、尿白细胞阳性、色素尿、尿胆红素升高、尿品体检出、尿糖检出、尿酮体存在、尿比重升高、尿亚硝酸盐检出)
ss. 其他心电图检査异常(心电图T波异常、起搏点游走、心电图ST段异常、心电图ST-T段异常、心电图T波波幅降低、右束支阻滞、QRS轴异常、心电图示低电压)

特定不良反应描述
本品的特定不良反应来自于上述的10项临床研究中1116例接受卡瑞利珠单抗单药治疗的患者和 205例接受卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂治疗的患者的汇总安全性信息,共计1321例。以下信息 汇总了本品的反应性毛细血管增生症和免疫相关性不良反应数据。免疫相关不良反应管理指南详见 【注意事项】。

反应性毛细血管增生症
在接受本品治疗的患者中,共1023例(77.4%)发生反应性毛细血管增生症,其中1级为827 例(62.6%) , 2级为182例(13.8%) , 3级为14例(1.1%)。接受卡瑞利珠单抗治疗后,所有反应性毛细血管增生症均发生在体表,其中3.9%(52/1321 )伴发于口腔、1.1% (14/1321)伴发于鼻腔粘膜、0.5% (7/1321)伴发于眼睑、0.5% (6/1321)伴发于眼部;16.5%发生合并岀血,1.1%发生合并感染。
至反应性毛细血管增生症发生的中位时间为0.9个月(范围:0.0-8.1个月),持续的中位时间是 6.3个月(范围:0.2-32.8个月)。3例(0.2%)患者永久停止本品治疗,20例(1.5%)患者暂停本品治疗。4例患者接受高剂量皮质类固醇(≥40 mg泼尼松等效剂量),中位起始剂量为58.3 mg/日 (范围:43.8-75.0mg),中位给药持续时间为1.2个月(范围:0.0-3.5个月)。33例患者局部使用激素治疗,94例患者接受手术切除,81例接受激光治疗,37例患者接受冷冻治疗,63例患者局部使用了云南白药或凝血酶冻干粉止血,15例患者全身使用抗生素治疗。56.0% (573/1023)的患者病情缓解,至缓解的中位时间为5.3个月(范围:0.3-28.8个月)。

免疫相关性肺炎
在接受本品治疗的患者中,共54例(4.1%)发生免疫相关性肺炎,其中1级为7例(0.5%), 2 级为 23 例(1.7%) , 3 级为 16 例(1.2%) , 4 级为 3 例(0.2%) , 5 级为 5 例(0.4%)。
至免疫相关性肺炎发生的中位时间为2.1个月(范围:0.0-16.2个月),持续的中位时间是3.2个月(范围:0.1-16.6个月)。20例(1.5%)患者永久停用本品,23例(1.7%)患者暂停本品治疗。36例患者接受高剂量皮质类固醇(≥40 mg泼尼松等效剂量),中位起始剂量为63.3 mg/日(范围:13.3-625 mg),中位给药持续时间为1.2个月(范围:0.0-13.9个月)。46.3% (25/54)的患者病情缓解,至缓解的中位时间为2.0个月(范围:0.1-15.8个月)。
在1116例接受卡瑞利珠单抗单药治疗的患者中,共40例(3.6%)发生免疫相关性肺炎。至免 疫相关性肺炎发生的中位时间为1.8个月(范围:0.0-9.7个月),持续的中位时间是2.3个月(范围: 0.1-16.6个月)。16例(1.4%)患者永久停用本品,16例(1.4%)患者暂停本品治疗。29例患者接受高剂量皮质类固醇(≥40mg泼尼松等效剂量),中位起始剂量为50mg/日(范围:13.3-625 mg), 中位给药持续时间为1.4个月(范围:0.0-13.9个月)。45.0%(18/40)的患者病情缓解,至缓解的 中位时间为2.2个月(范围:0.1-15.8个月)。
在205例接受卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂治疗的患者中,共14例(6.8%)发生免疫相关性肺炎。至免疫相关性肺炎发生的中位时间为4.9个月(范围:0.1-16.2个月),持续的中位时间是 3.4个月(范围:0.1-10.8个月)。4例(2.0%)患者永久停用本品,7例(3.4%)患者暂停本品治疗。7例患者接受高剂量皮质类固醇(≥40mg泼尼松等效剂量),中位起始剂量为100mg/日(范围:50-150 mg),中位给药持续时间为0.5个月(范围:0.1-2.1个月)。50.0% (7/14)的患者病情缓解, 至缓解的中位时间为1.3个月(范围:0.3-6.6个月)。

免疫相关性腹泻及结肠炎
在接受本品治疗的患者中,共16例(1.2%)发生了免疫相关性腹泻或结肠炎,其中12例(0.9%) 发生免疫相关性腹泻,1级为1例(0.1%)、2级为3例(0.2%)、3级为8例(0.6%) ; 3例(0.2%) 发生溃疡性结肠炎,3级为2例(0.2%)、4级为1例(0.1%) ; 1例(0.1%)发生3级结肠炎;1 例(0.1%)发生5级小肠结肠炎。
至免疫相关性腹泻及结肠炎发生的中位时间为2.3个月(范围:0.1-14.8个月),持续的中位时 间是0.5个月(范围:0.1-8.3个月)。4例(0.3%)患者永久停止本品治疗,4例(0.3%)患者暂停 本品治疗。6例患者接受髙剂量皮质类固醇(≥40mg泼尼松等效剂量),中位起始剂量为100mg/日(范围:35-150 mg),中位给药持续时间为2.2个月(范围:0.1-7.5个月)。93.8% (15/16)的患 者病情缓解,至缓解的中位时间为0.4个月(范围:0.1-8.3个月)。

免疫相关性肝炎
在接受本品治疗的患者中,共139例(10.5%)发生免疫相关性肝炎,其中1级为22例(1.7%),2 级为 5例(0.4%) , 3 级为 90 例(6.8%) , 4 级为 15 例(1.1%) , 5 级为 7 例(0.5%)。
至免疫相关性肝炎发生的中位时间为1.4个月(范围:0.0-19.7个月),持续的中位时间是1.4 个月(范围:0.0-22.1个月)。22例(1.7%)患者永久停止本品治疗,36例(2.7%)患者暂停本品 治疗。11例患者接受了高剂量皮质类固醇(240 mg泼尼松等效剂量),中位起始剂量为80 mg/日(范围:50-150mg),中位给药持续时间为0.4个月(范围:0.0-2.9个月)。43.9% (61/139)的患 者病情缓解,至缓解的中位时间为1.2个月(范围:0.1-15.4个月)。

免疫相关性肾炎
在接受本品治疗的患者中,共13例(1.0%)发生免疫相关性肾炎,其中1级为7例(0.5%), 2级为3例(0.2%) , 3级为3例(0.2%)。
至免疫相关性肾炎发生的中位时间为2.1个月(范围:0.5-14.6个月),持续的中位时间是1.6 个月(范围:0.5-13.8个月)。2例(0.2%)患者永久停止本品治疗,5例(0.4%)患者暂停本品治疗。3例患者接受了高剂量皮质类固醇(≥40 mg泼尼松等效剂量),中位起始剂量为60 mg/日(范 围:50-60 mg),中位给药持续时间为2.4个月(范围:1.8-7.4个月)。53.8% (7/13)的患者病情 缓解,至缓解的中位时间为1.4个月(范围:0.5-2.3个月)。

免疫相关性内分泌疾病
甲状腺功能减退
在接受本品治疗的患者中,共299例(22.6%)发生甲状腺功能减退,其中1级为186例(14.1%), 2级为112例(8.5%) , 3级为1例(0.1%) o至甲状腺功能减退发生的中位时间是2.8个月(范围: 0.0-22.3个月),持续的中位时间是3.7个月(范围:0.0-26.4个月)。1例(0.1%)患者永久停止本 品治疗,10例(0.8%)患者暂停本品治疗。119例接受甲状腺激素替代治疗。39.5% ( 118/299)的患 者病情缓解,至缓解的中位时间为1.8个月(范围:0.2-21.1个月)。

甲状腺功能亢进
在接受本品治疗的患者中,共102例(7.7%)发生甲状腺功能亢进,其中1级为87例(6.6%), 2级为15例(1.1%)。至甲状腺功能亢进发生的中位时间是1.8个月(范围:0.7-16.6个月),持续的中位时间是1.5个月(范围:0.1-19.3个月)。1例(0.1%)患者暂停本品治疗。16例患者接受抗 甲状腺药物治疗。79.4% (81/102)的患者病情缓解,至缓解的中位时间为1.4个月(范围: 0.2-10.3 个月)。

甲状腺炎
在接受本品治疗的患者中,共4例(0.3%)发生甲状腺炎,其中1级为3例(0.2%) , 2级为1 例(0.1%) 。至甲状腺炎发生的中位时间是3.9个月(范围:1.3-6.9个月),持续的中位时间是11.7 个月(范围:1.2-16.3个月)。1例(0.1%)患者暂停本品治疗。1例2级甲状腺炎类型不详,合并甲亢2级,暂停用药两次,经小剂量皮质类固醇(甲泼尼龙片8mg/日起,后续逐渐减量)治疗后,甲状腺炎及甲状腺功能亢进均恢复,并恢复研究用药。25.0% (1/4)的患者病情缓解,至缓解的时间 为1.3个月。

垂体炎
在接受本品治疗的患者中,共2例(0.2%)发生垂体炎,其中1级为1例(0.1%) , 2级为1例 (0.1%)。至垂体炎发生的时间1例为1.9个月,1例为14.0个月,持续的时间分别为3.8个月和 1.5个月,未发生缓解。1例(0.1%)患者暂停本品治疗。

肾上腺功能不全
在接受本品治疗的患者中,共8例(0.6%)发生肾上腺功能不全,其中1级为5例(0.4%), 2级为2例(0.2%) , 3级为1例(0.1%) 0至肾上腺功能不全发生的中位时间是3.2个月(范围: 2.0-28.6个月),持续的中位时间是1.5个月(范围:0.8-6.2个月)。2例(0.2%)患者永久停止本品治疗,1例(0.1%)患者暂停本品治疗。1例接受氢化考地松替代治疗。37.5% (3/8)的患者病情缓解,至缓解的中位时间为1.0个月(范围:0.8-1.9个月)。

高血糖症及糖尿病
在接受本品治疗的患者中,共20例(1.5%)发生血糖升高,其中1级为10例(0.8%) , 2级 为2例(0.2%) , 3级为7例(0.5%) , 4级为1例(0.1%)。至血糖升高发生的中位时间是2.7个 月(范围:0.1-13.7个月),持续的中位时间是1.2个月(范围:0.1-12.9个月)。1例(0.1%)患者暂停本品治疗。8例患者接受降糖药物治疗。75.0% (15/20)的患者病情缓解,至缓解的中位时间为 0.7个月(范围:0.1-4.1个月)。
共10例(0.8%)发生糖尿病,其中1级为2例(0.2%) , 2级为3例(0.2%) , 3级为4例 (0.3%) , 4级为1例(0.1%)。至糖尿病发生的中位时间为6.2个月(范围:3.3-13.7个月),持 续的中位时间为8.3个月(范围:0.5-17.9个月)。3例(0.2%)患者暂停本品治疗。所有10例患者 均接受降糖治疗。30.0% (3/10)的患者病情缓解,至缓解的中位时间为1.4个月(范11: 0.5-5.3个 月)。

免疫相关性皮肤不良反应
在接受本品治疗的患者中,共89例(6.7%)发生免疫相关性皮肤不良反应,其中1级为52例(3.9%), 2级为25例(1.9%) , 3级为 12例(0.9%)。
至免疫相关皮肤不良反应发生的中位时间为1.1个月(范围:0.0-17.3个月),持续的中位时间是 1.6个月(范围:0.0-24.0个月)。3例(0.2%)患者永久停止本品治疗,4例(0.3%)患者暂停本品治 疗。56例接受外用皮质类固醇药物治疗。7例接受了高剂量皮质类固醇(≥40 mg泼尼松等效剂量), 中位起始剂量为50mg(范围:13.3-133.3 mg),中位给药持续时间为0.2个月(范围:0.0-1.0个月)。 76.4% (68/89)的患者病情缓解,至缓解的中位时间为1.0个月(范围:0.0-15.2个月)。

免疫相关性胰腺炎
在接受本品治疗的患者中,15例(1.1%)发生淀粉酶升高或脂肪酶升高,以及1例(0.1%)发 生胰腺炎。其中脂肪酶升高共11例(0.8%) , 3级为7例(0.5%) , 4级为4例(0.3%)。淀粉酶 升高共4例(0.3%) , 1级为1例(0.1%) , 3级为3例(0.2%)。胰腺炎1例(0.1%),为3级。
至免疫相关性胰腺炎发生的中位时间是2.0个月(范围:0.4-15.0个月),持续的中位时间是1.0 个月(范围:0.4-5.2个月)。1例(0.1%)胰腺炎患者暂停本品治疗,经对症及激素治疗后缓解。发 生淀粉酶升高或脂肪懈升高的患者均无临床症状,未接受相关治疗ol00%( 16/16)的患者病情缓解, 至缓解的中位时间为1.0个月(范围:0.4-5.2个月)。

免疫相关性血小板减少症
在接受本品治疗的患者中,共20例(1.5%)发生免疫相关性血小板减少症,其中3级为12例 (0.9%) , 4 级为 7 例(0.5%) , 5 级为 1 例(0.1%)。
至免疫相关性血小板减少症发生的中位时间是3.8个月(范围:0.3-11.6个月),持续的中位时 间是1.1个月(范围:0.3-12.5个月)。3例(0.2%)患者永久停止本品治疗,6例(0.5%)患者暂 停本品治疗。3例患者接受了高剂量皮质类固醇(≥40mg泼尼松等效剂量),中位起始剂量为266.7 mg/日(范围:60.0-266.7mg),中位给药持续时间为0.3个月(范围:0.1-1.1个月)。 55.0% (11/20) 的患者病情缓解,至缓解的中位时间为0.8个月(范围:0.3-3.3个月)。

免疫相关性心肌炎
在接受本品治疗的患者中,共3例(0.2%)发生免疫相关性心肌炎,其中1级为2例(0.2%), 5级为1例(0.1%)。至心肌炎发生的中位时间是1.1个月(范围:0.3-1.5个月),持续的中位时间 是1.4个月(范围:0.1-3.1个月)。2例患者接受了高剂量皮质类固醇(≥40mg泼尼松等效剂量), 给药起始剂量分别为100 mg和112.5 mg,给药持续时间分别为1天和0.4个月。66.7% (2/3)的患 者病情缓解,至缓解的时间分别为1.4个月和3.1个月。

其他本品已观察到的免疫相关不良反应
在接受本品治疗后,报道的其他免疫相关不良反应如下(肌无力发生了2例,其余各项免疫性相 关不良反应均只发生了 1例):
感染及侵染类疾病:结膜炎(2级)、脾脓肿(3级);
各种肌肉骨骼及结缔组织疾病:肌炎(2级);
胃肠系统疾病:口腔黏膜炎(3级);
眼器官疾病:光电性结膜炎(3级);
神经系统毒性:肌无力(3级)、重症肌无力(2级)、自身免疫性脑病(3级)。

其他同类产品报道的免疫相关不良反应
其他抗PD-1/PD-L1抗体报导的(与%)免疫相关性不良反应如下:
血管与淋巴管类疾病:血管炎、全身炎症反应综合征;
心脏器官疾病:心包炎;
眼器官疾病:伏格特-小柳-原田综合征(Vogt-Koyanagi-Haradasyndrome)、葡萄膜炎、角膜炎、 虹膜炎;
免疫系统疾病:实体器官移植排斥反应、肉状瘤病、移植物抗宿主病;
各种肌肉骨骼及结缔组织疾病:多发性肌炎、横纹肌溶解症、运动功能障碍;
各类神经系统疾病:脑膜炎、脊髓炎、脑膜脑炎、神经炎、格林巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)、脱髓鞘、风湿性多肌痛症、神经麻痹、自身免疫性神经病变(包括面部及外展神经麻 痹);
皮肤及皮下组织类疾病:史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnson syndrome, SJS)、中毒性表皮坏死松解症(Toxic Epidermal Necrolysis, TEN)、类天疱疮、大疱性皮炎、剥脱性皮炎;
血液及淋巴系统疾病:溶血性贫血、血小板减少性紫瘢、再生障碍性贫血、组织细胞增生性坏 死性淋巴结炎(histiocytic necrotizing lymphadenitis,又名Kikuchi lymphadenitis)、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症。

输液反应
在接受卡瑞利珠单抗单药治疗或卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂治疗的患者中,超敏反应、 第13页 输液相关反应的发生率为0.9% (12/1321),其中1级为2例(0.2%) , 2级为6例(0.5%) , 3级为3例 (0.2%) , 4级为1例(0.1%)。3例患者接受了高剂量皮质类固醇(1例为66.7 mg等效剂量泼尼松, 另2例为133.3 mg等效剂量泼尼松)。12例患者病情均获得缓解,至缓解的中位时间是0.0个月(范围: 0.0-1.8个月)。

免疫原性
所有治疗用蛋白质均有可能发生免疫原性相关问题。抗药物抗体(ADA)发生率的高低和检测 方法的灵敏性及特异性密切相关,并且受包括分析方法、样本的处理方法、样本的收集时间、合并用药以及患者的其它基础疾病等多种因素的影响。因此,应慎重比较不同产品的ADA发生率。
在接受卡瑞利珠单抗每2周1次,1 mg/kg (13例)、3mg/kg (12例)、10mg/kg (12例)、60 mg (24例)> 200mg (36例)、400mg (24例)等不同剂量治疗的共121例患者中进行抗药抗体检测。
抗药抗体检测流程为,通过电化学发光方法筛选,进一步确证血清中抗药抗体和抗体滴度,再经过 验证的细胞学方法检测血清中抗药中和抗体,22例(18.2%)患者至少岀现一次抗卡瑞利珠单抗抗体 阳性,1例(0.9%)患者检出中和抗体活性。基于现有数据,尚不能判断ADA产生对本品药代、安 全性及有效性的影响。

【禁忌】

对本说明书【成份】项下的活性成份和辅料过敏反应的患者禁用。

【注意事项】

*反应性毛细血管增生症 *
反应性毛细血管增生症,大多发生在体表皮肤,少数可见于口腔黏膜、鼻腔黏膜以及眼睑结膜。 发生于皮肤的反应性毛细血管增生,初始多表现为体表鲜红色点状物,直径≤2mm,随着用药次数增 加,病变范围可逐渐增大,多为结节状,也有斑片状,颜色鲜红或暗红,需观察临床症状和体征,可 参照以下分级标准和治疗建议进行处理:

当患者出现该不良反应时,应避免抓挠或摩擦,易摩擦部位可用纱布保护以避免出血,同时应联系医生,获得恰当的处理建议。破溃出血者可釆用局部压迫止血,反复出现者可于止血后于皮肤科就诊,采取如激光或手术切除等局部治疗。局部并发感染者应给予局部抗感染治疗。反应性毛细血管增生症可能在皮肤以外的其他组织发生(包括睑结膜、内外眦、口腔黏膜、咽喉等消化道黏膜或其它脏器),应根据自查体征和症状,必要时就医进行相应医学检查,如大便潜血、内窥镜及影 像学检查(具体相关内容详见《反应性毛细血管增生症信息收集及风险管理计划》)。

免疫相关不良反应
接受本品治疗的患者可发生免疫相关不良反应,包括严重和致死病例。免疫相关不良反应可发生在本品治疗期间及停药以后,可能累及任何器官。
对于疑似免疫相关不良反应,应就医并进行充分的评估以排除其他病因。大多数免疫相关不良反应是可逆的,并且可通过中断本品治疗、皮质类固醇治疗和/或支持治疗来处理。整体而言,对于大部分2级以及某些特定的3级和4级免疫相关性不良反应需暂停给药。对于4级及某些特定的3 级免疫相关性不良反应需永久停药(参见【用法用量】)。对于3级和4级及某些特定的2级免疫相 关不良反应,根据临床指征,给予l-2mg/kg/天强的松等效剂量及其他治疗,直至改善到≤1级。皮质类固醇需至少一个月的时间逐渐减量直至停药,快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果不良反应在皮质类固醇治疗后继续恶化或无改善,则应增加非皮质类固醇类别的免疫抑制剂治疗。
本品给药后任何复发性3级免疫相关不良反应,末次给药后12周内2级或3级免疫相关不良反应未改善到0-1级(内分泌疾病除外),以及末次给药后12周内皮质类固醇未能降至≤10 mg/天强的 松等效剂量,须永久停药。

免疫相关性肺炎
接受本品治疗的患者中有免疫相关性肺炎的报告,包括致死病例(参见【不良反应】)。需观察 临床症状体征,疑似免疫相关性肺炎病例应通过影像学检查进行确认并排除其他病因。发生2级免疫 相关性肺炎应暂停用药,发生3级及以上或复发性2级免疫相关性肺炎应永久停药(参见【用法用量】)。

免疫相关性腹泻及结肠炎
接受本品治疗的患者中有免疫相关性腹泻及结肠炎的报告,包括致死病例(参见【不良反应】)。 应监测患者是否有免疫相关性结肠炎相关症状和体征,如腹痛、腹泻、粘液便或血样便,并排除感 染和疾病相关性病因。2级或3级免疫相关性腹泻或结肠炎,应暂停本品治疗,4级或复发性3级免疫 相关性腹泻或结肠炎应永久停药(参见【用法用量】)。应考虑肠穿孔的潜在风险,必要时行影像学和/或内镜检查以确认。

免疫相关性肝炎
接受本品治疗的患者中有免疫相关性肝炎的报告,包括致死病例(参见【不良反应】)。应定期 (每个月)监测患者肝功能的变化及肝炎相应的症状和体征,并排除感染及与基础疾病相关的病因。
如发生免疫相关性肝炎,应增加肝功能检测频率。对于经典型霍奇金淋巴瘤患者:2级免疫相关性肝炎,应暂停本品治疗;3级或4级免疫相关性肝炎,应永久停止本品治疗。对于肝细胞癌患者:应根 据治疗过程中出现的免疫相关肝炎的严重程度并参考基线ALT或AST水平进行暂停给药、永久停药 或恢复给药,具体参考表1 (参见【用法用量】)。

免疫相关性肾炎
接受本品治疗的患者中有免疫相关性肾炎的报告(参见【不良反应】)。应在定期(每个月)监 测肾功能的变化及肾炎相应的症状和体征。如发生免疫相关性肾炎,应增加肾功能检测频率。多数 出现血肌酐升高的患者无临床症状。应排除肾功能损伤的其他病因。2级或3级血肌酐升高应暂停本品治疗。4级血肌酐升高应永久停止本品治疗(参见【用法用量】)。

免疫相关性内分泌疾病
甲状腺功能亢进及甲状腺功能减退
在接受本品治疗的患者中有甲状腺功能紊乱的报告,包括甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退及 甲状腺炎(参见【不良反应】)。应密切监测患者甲状腺功能的变化及相应的临床症状和体征。对于 症状性2-3级甲状腺功能减退,应暂停本品治疗,并根据需要开始甲状腺激素替代治疗。对于症状性2-3级甲状腺亢进,应暂停本品治疗,并根据需要给予抗甲状腺药物。如果怀疑有甲状腺急性炎 症,可考虑暂停本品并给予激素治疗。当甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进的症状改善及甲状腺功 能检查恢复,可根据临床需要重新开始本品治疗。对于危及生命的甲状腺功能亢进或甲状腺功能减 退,须永久停用本品。应继续监测甲状腺功能,确保恰当的激素替代治疗(参见【用法用量】)。
垂体炎
在接受本品治疗的患者中有垂体炎的报告(参见【不良反应】)。应密切监测垂体炎患者的症状和体征(包括垂体功能减退和继发性肾上腺功能不全),并排除其他病因。对于症状性2-3级垂体炎, 应暂停给药并根据临床需要给予激素替代治疗。如果怀疑急性垂体炎,可给予皮质类固醇治疗。对于危及生命的4级垂体炎,必须永久停用本品。应继续监测肾上腺功能和皮质激素水平,确保恰当的皮质类固醇替代治疗(参见【用法用量】)。
肾上腺功能不全
在接受本品治疗的患者中有肾上腺功能不全的报告(参见【不良反应】)。应密切监测患者肾上 腺皮质功能不全的症状和体征。对于症状性2级肾上腺功能不全,应暂停本品治疗,并根据临床需 要给予生理性皮质类固醇替代治疗至症状缓解。对于3-4级肾上腺功能不全必须永久停用本品。应继续监测肾上腺功能和激素水平,确保恰当的皮质类固醇替代治疗(参见【用法用量】)。
高血糖症及糖尿病
在接受本品治疗的患者中有高血糖症或糖尿病的报告(参见【不良反应】)。应密切监测患者的 血糖水平及相关的临床症状和体征。根据临床需要给予胰岛素替代治疗。对于血糖控制不好的1型 糖尿病,应暂停本品,胰岛素替代治疗直至症状缓解。对于危及生命的4级糖尿病,须永久停用本 品。应继续监测血糖水平,确保适当的胰岛素替代治疗(参见【用法用量】)。

免疫相关性皮肤不良反应
接受本品治疗的患者中有免疫相关性皮肤不良反应报告(参见【不良反应】)。对1级或2级皮 疹,可继续本品治疗,并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。发生3级皮疹时应暂停本品治疗,并 对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。发生4级皮疹、确诊SJS或TEN时应永久停止本品治疗(参见 【用法用量】)。

免疫相关性胰腺炎
接受本品治疗的患者中有免疫相关性淀粉酶或脂肪酶升高以及免疫相关性胰腺炎的报告(参见 【不良反应】)。应对脂肪酶和淀粉酶(治疗开始时、治疗期间定期以及基于临床评估具有指征 时)及胰腺炎相关的临床体征和症状进行定期监测。发生3级或4级血淀粉酶升高或脂肪酶升高、 2级或3级胰腺炎时,应暂停本品治疗。发生4级胰腺炎或任何级别复发的胰腺炎时,应永久停止本品治疗(参见【用法用量】)。

免疫相关性血小板减少症
接受本品治疗的患者中有免疫相关性血小板减少的报告(参见【不良反应】)。应密切监测患 者血小板水平及有无出血倾向的症状和体征,并排除其他造成血小板减少的病因。发生3级血小板减 少时应暂停本品治疗,给予对症支持治疗,直至恢复至0-1级,根据临床判断是否给予皮质类固醇治 疗及是否可重新开始本品治疗。发生4级血小板减少时,永久停药并积极对症处理,必要时给予皮质 类固醇治疗(参见【用法用量】)。

免疫相关性心肌炎
接受本品治疗的患者中有免疫相关性心肌炎报告,包括致死病例(参见【不良反应】)。应对心 肌炎的临床体征和症状进行监测,对于疑似免疫相关性心肌炎,应进行充分的评估以确认病因并排 除其他病因,并进行心肌酶谱等相关检査。发生2级心肌炎时,应暂停本品治疗,并给予皮质类固醇 治疗,心肌炎恢复至0-1级后能否重新开始本品治疗的安全性尚不明确。发生3级或4级心肌炎的患者 应永久停药,并给予皮质类固醇治疗,应密切监测心肌酶谱、心功能等(参见【用法用量】)。

其他免疫相关性不良反应
在不同剂量和肿瘤类型的本品临床试验中,还在小于1%的患者中报告了包括肌无力、肌炎、脾 脓肿、口腔黏膜炎、光电性结膜炎、重症肌无力和自身免疫性脑病等其他免疫相关不良反应(参见 【不良反应】)。其他抗PD-1/PD-L1抗体也报告了未曾在本品治疗中观察到的其他免疫相关不良反 应(参见【不良反应】)。
对于其他疑似免疫相关性不良反应,应进行充分的评估以确认病因并排除其他病因。根据不良 反应的严重程度,首次发生2级或3级免疫相关性不良反应,应暂停本品治疗。对于任何复发性3 级免疫相关性不良反应(内分泌疾病除外)和任何4级免疫相关性不良反应,必须永久停止本品治 疗。根据临床指征,给予皮质类固醇治疗(参见【用法用量】)。
如果同时发生葡萄膜炎及其他免疫相关不良反应,应检测是否发生了伏格特-小柳-原田综合征, 需全身使用皮质类固醇治疗以防止永久失明。

经典型霍奇金淋巴瘤异基因干细胞移植的并发症
在同类抗PD-1抗体产品中,在治疗开始前或终止后进行异体造血干细胞移植(HSCT),均有致命和严重并发症报道。移植相关并发症包括超急性移植物抗宿主病(GVHD)、急性GVHD、慢性GVHD、 降低强度预处理后发生的肝静脉闭塞性疾病(VOD)和需要皮质类固醇治疗的发热综合征。需要密切监测患者的移植相关并发症,并及时进行干预。需要评估同种异体HSCT之前或之后使用抗PD-1抗体治疗的益处与风险。

输液反应
在接受本品治疗的患者中有输液反应的报告。用药后需密切观察临床症状和体征,包括寒战、 发热、胸闷、瘙痒、皮疹、低血压和低氧血症等。对于发生1级输液反应的患者,在密切监测下可继续接受卡瑞利珠单抗治疗。发生2级输液反应者,可降低滴速或暂停给药,可考虑用解热镇痛类抗炎 药和抗组胺药,当症状缓解后可考虑恢复用药并密切观察。发生3级及以上输液反应时须立即停止输液并永久停止本品治疗,给予适当的药物治疗(参见【用法用量】)。

对驾驶和操作机器能力的影响
本品可能岀现疲劳、乏力等不良反应(参见【不良反应】),因此建议患者在驾驶或操作机器期 间慎用本品,直至确定本品不会对其产生不良影响。

配伍禁忌
本品尚未与其他医药产品进行配伍性研究,因此本品不得与其他医药产品混合,也不应与其他 医药产品经相通的静脉通道合并输注。

【药物相互作用】

本品是一种人源化单克隆抗体,尚未进行与其它药物的药代动力学相互作用研究。因为单克隆 抗体不经细胞色素P450(CYP)酶或其他药物代谢酶代谢,所以合并使用的药物对这些酶的抑制或 诱导作用预期不会影响本品的药代动力学。
考虑其干扰本品药效学活性可能性,应避免在开始本品治疗前使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂。如果为了治疗免疫相关性不良反应,可在开始本品治疗后使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂(参见【注意事项】)。

【包装】

中性硼硅玻璃管制注射剂瓶装,200mg/瓶×1瓶/盒。

【药物分类】

其它抗肿瘤药