吸入用布地奈德混悬液

【药品名称】

通用名:吸入用布地奈德混悬液

商品名:吸入用布地奈德混悬液

【生产企业】

正大天晴药业集团股份有限公司

【成份】

本品主要活性成份:布地奈德
化学名称:16α,17α-22R,S-丙基亚甲基二氧-孕甾-1,4-二烯-11β,21-二羟基-3,20-二酮。
结构式为:

分子式:C25H34O6
分子量:430.5
辅料:依地酸二钠、氯化钠、聚山梨酯80、枸橼酸、枸橼酸钠、注射用水

【适应症】

治疗支气管哮喘
可替代或减少口服类固醇治疗。
建议在其它方式给予类固醇治疗不适合时应用吸入用布地奈德混悬液。

【规格】

2ml:1mg

【用法用量】

使用方法详见“如何使用本品?” 吸入用布地奈德混悬液 如果发生哮喘恶化,布地奈德每天用药次数和(或)总量需要增加。 吸入用布地奈德混悬液应经合适的雾化器给药。根据不同的雾化器,病人实际吸入的剂量为标示量的40~60%。雾化时间和输出药量取决于流速、雾化器容积和药液容量。对大多数雾化器,适当的药液容量为2~4毫升。

 吸入用布地奈德混悬液在贮存中会发生一些沉积。如果在振荡后,不能形成完全稳定的悬浮,则应丢弃。

起始剂量、严重哮喘期或减少口服糖皮质激素时的剂量:
成人:一次1~2mg,一天二次。
儿童:一次0.5~1mg,一天二次。
维持剂量
维持剂量应个体化,应是使病人保持无症状的最低剂量。建议剂量:
成人:一次0.5~1mg,一天二次。
儿童:一次0.25~0.5mg,一天二次。
对患者的指导
1.必须告知病人布地奈德是一种预防治疗药物,必须常规使用,作为缓解急性哮喘发作时不应单独应用。

2.考虑到个别的需要,指导病人根据个人情况正确使用吸入用布地奈德混悬液。每一包装应附有一完整说明书。

3.对于同时采用吸入支气管扩张剂的病人,建议应在使用布地奈德前先用支气管扩张剂以便增加进入支气管树的吸入用布地奈德药量。在使用两种吸入剂之间应间隔几分钟。

临床管理
1.非口服皮质类固醇依赖的病人
用推荐剂量的布地奈德治疗,一般在10天内产生治疗作用。
对于气管内有过多黏液分泌物的病人,应在使用布地奈德的同时给予短期(约2周)口服皮质类固醇的治疗,开始用高剂量,逐渐降低,至少应持续治疗一个月,才可确定所给剂量的布地奈德所能达到的最大效应。

2.口服皮质类固醇依赖的病人
依赖口服皮质类固醇的病人转为使用吸入用布地奈德混悬液时,需要特别小心,因为长期口服皮质类固醇治疗所导致下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)功能紊乱的恢复很慢。

应在病人的哮喘处于相对稳定的状态时开始布地奈德治疗。必须将高剂量布地奈德和原有剂量口服类固醇联合使用约2周,然后逐渐减少口服类固醇剂量(如:每4天减少1mg泼尼松龙或相当剂量的其它口服类固醇,但减少药量的速率应视临床反应而个体化),尽可能降至最低剂量。病人在继续口服类固醇时,布地奈德的量不应改变。

在许多情况下,用吸入的布地奈德完全取代口服皮质类固醇是可能的。部分病人需维持低剂量的口服类固醇。某些病人在撤除口服皮质类固醇时可能感到不适,因为皮质类固醇的全身作用降低,医生需要支持病人,强调用布地奈德治疗原因。

机体重新获得产生足量天然皮质类固醇的时间可能很长,可长至12个月。改用布地奈德的病人应带警示卡,指出他们在紧急状态下,例如:严重感染、创伤或外科手术时,可能需要额外补充全身皮质类固醇,在这情况下,可能需要额外口服皮质类固醇。

从口服治疗过渡到使用吸入用布地奈德混悬液,会出现全身类固醇作用低下的表现。早期的过敏症状可能会再出现(例如:鼻炎、湿疹和结膜炎),病人可能会感到疲倦、头痛、肌肉和关节疼痛或偶有恶心和呕吐。在这些情况下,需采取进一步的医疗措施。

配伍
吸入用布地奈德混悬液可与9mg/ml(0.9%)的氯化钠溶液和/或含特布他林、沙丁胺醇、非诺特罗、乙酰半胱氨酸、色甘酸钠或异丙托溴铵的雾化液混合。应在混合后30分钟内使用。

配伍禁忌
至今还未见报道。

【不良反应】

在使用吸入用布地奈德混悬液治疗的儿童患者中曾报告过下列不良反应。
常见的不良反应发生率基于三项在美国进行的双盲,安慰剂对照临床研究,共计945名年龄在12个月到8岁患者(其中12个月至2岁患者98名,2至4岁患者225名,4至8岁患者622名)接受吸入用布地奈德混悬液(每日0.25到1mg,为期12周)或安慰剂的治疗。吸入用布地奈德混悬液组不良事件的发生率和性质与安慰剂组相当。下表显示了不考虑既往接受过支气管扩张剂和/或吸入性糖皮质激素治疗的影响,在美国进行的研究中不良事件的发生率,样本中含有605例男性患者和340例女性患者。
在至少一个药物治疗组中发生率≥3%且使用吸入用布地奈德混悬液组的发生率高于安慰剂组的不良事件有:


下列信息中包含了发生率在1到≤3%之间的所有不良事件,在不考虑与药物治疗的相关性的情况下,至少有一个吸入用布地奈德混悬液治疗组发生率超过安慰剂组的不良事件。

血液及淋巴系统疾病:颈部淋巴结病
耳及迷路类疾病:耳痛
全身性疾病及给药部位反应:疲感样疾病
免疫系统疾病:过敏反应感染及侵染类:眼部感染、单纯疱疹、外耳感染、感染
各类损伤、中毒及手术并发症:骨折
代谢及营养类疾病:厌食症
各种肌肉骨骼及结缔组织疾病:肌痛
各类神经系统疾病:运动机能亢进
精神病类:情绪不稳
呼吸系统、胸及纵隔疾病:胸痛、发音困难、喘鸣
皮肤及皮肤附属器官疾病:接触性皮炎、湿疹、脓疱疹、瘙痒、紫癜
在三项开放研究中,447名接受吸入用布地奈德混悬液治疗(平均每日总剂量0.5-1mg)和223名接受传统治疗的哮儿童,经过1年的随访,不良事件的发生率接近。

上市后经验
吸入用布地奈德混悬液上市后报告了以下不良反应。鉴于这些反应是由规模不定的使用者自发报告,因此可能无法准确的评估这些不良反应发生频率或者判定药物暴露与不良事件的因果关系。吸入用布地奈德混悬液临床研究中也可能观察到了以下的不良反应:

内分泌系统疾病:肾上腺皮质机能减退和肾上腺皮质功能亢进症状(参见【注意事项】)

眼器官疾病:白内障、青光眼、眼压升高(参见【注意事项】)
全身性疾病及给药部位各种反应:发热、疼痛
免疫系统疾病:速发型和迟发型超敏反应,包括速发型过敏反应,血管神经性水肿、支气管痉挛、皮疹、接触性皮炎和荨麻疹(参见【注意事项】)
感染及侵染类:鼻窦炎、咽炎、支气管炎

各种肌肉骨骼及结缔组织疾病:股骨头缺血性坏死、骨质疏松、生长抑制
各类神经系统疾病:头痛
精神病类:精神病症状,包括精神错乱、抑郁症、攻击性反应、易怒、紧张、烦躁不安和焦虑

呼吸系统、胸及纵隔疾病:咳嗽、发音困难和喉咙刺激
皮肤及皮肤附属器官疾病:皮肤挫伤、面部皮肤过敏
在使用吸入性皮盾关固醇治疗中报告了生长抑制的病例,包括吸入用布地奈德混悬液的上市后报告(参见【注意事项】和【儿童用药】)。

在个别病例中,吸入糖皮质激素时可能出现全身使用糖皮质激素时的体征或症状,包括肾上腺功能低下和生长速度减慢,这可能取决于剂量、暴露时间、同时或既往糖皮质类固醇暴露和个体敏感性。

布地奈德的耐受性好。大多数不良反应都很轻,且为局部性。布地奈德引起的全身作用和口咽并发症与剂量有关。

【禁忌】

对布地奈德或其他任何成分过敏者。

【注意事项】

一般事项
运动员慎用。
局部效应
在临床研究中,一些患者出现了口和咽部的局部白色念菌感染。吸入用布地奈德混悬液治疗组与安慰剂对照组的发生类似。如果发生此类感染,可能需要进行相应的抗真菌治疗和/或中断吸入用布地奈德混悬液的治疗。患者应在吸入布地奈德混悬液后漱口。

疾病恶化和急性哮喘发作
布地奈德不是支气管扩张剂,因而不应用快速缓解急性支气管痉挛或者其它哮喘急性发作。

在吸入用布地奈德混悬液治疗期间,如果哮瑞患者对常用剂量的支气管扩张剂无响应时,应立即与医生联系。在发作期间,患者可能需要口服皮质类固醇治疗。

速发型过敏反应等超敏反应
使用吸入用布地奈德混悬液报告了速发型过敏反应、皮疹、接触性皮炎、荨麻疹、血管神经性水肿和支气管痉挛等超敏反皮应,应停止使用吸入用布地奈德混悬液。

免疫抑制
使用免疫抑制药物的患者比健康个体更容易发生感染。例如,对于使用皮质类固醇的易感儿或成人,水痘或麻疹的发病过程更为严重,甚至致命。没有患过这些疾病,或未曾接种免疫的儿童或成人惠者应避免这类感染。类固醇治疗的剂量,途径和持续时间如何影响播散性感染的风险尚不清楚。潜在疾病和/或先前的类固醇治疗对患者感染风险的影响亦不清楚。如果暴露于水痘病毒感染源,可能需要予以水痘带状疱疹免疫球蛋白(VZIG)或者静脉滴注免疫球蛋白(IVIG)预防。如果暴露于麻疹病毒染源,可能需要予以肌肉注射免疫球蛋白(IG)进行预防。(有关VZIG和IG的处方信息的详细说明参见其药品说明书)。如果患者出现了水痘,应考虑使用抗病毒药物治疗。

尚未研究使用吸入性皮质类固醇患者的水痘或麻疹感染的临床病程。然而,一项临床研究考察了12个月至8周岁儿童哮喘患者在接受吸入用布地奈德混悬液治疗后的免疫应答情况。在一项开放标记,非随机临床研究中,检测了243名年龄12个月到8岁之间的哮喘患者对水痘疫苗的免疫应答情况,这些患者接受了每日0.25mg至1mg吸入用布地奈德混悬液(n=151)或非类固醇药物的哮喘治疗(n=92) 即β2-受体激动剂、白三烯受体拮抗剂、尼多克米罗)。从对疫苗接种后应答产生血清保护性抗体滴度≥5.0(gpELISA值)的患者百分比来看,吸入用布地奈德混悬液治疗组(85%)和非皮质类固醇药物治疗组(90%)接近。接受吸入用布地奈德混悬液治疗的儿童患者中,没有出现因接种疫苗而感染的水痘。

呼吸道存在活动性或非活动性结核感染,未加治疗的全身性真菌、细菌、病毒或寄生虫感染,或者眼单纯疱疹的患者需慎重吸入用皮质类固醇。

全身性皮质类固醇治疗患者转换
对于从全身性皮质类固醇转换至吸入性皮质类固醇的患者,需要特别谨慎,因为哮喘患者从全身性皮质类固醇转换至全身作用更少的吸入性皮质类固醇治疗期间或者换药后,出现过因肾上腺功能不全导致的死亡。撤回全身性皮质类固醇治疗后,需要数月才能恢复下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴功能。

既往每日维持泼尼松龙20mg或以上剂量的患者可能最容易受到影响,特别是当他们的全身性皮质类固醇突然完全撤回时。

在HPA轴受到抑制期间,当患者遇创伤、手术、感染(特别是胃肠炎)或其它与严重电解质损失有关的情况时,可能出现肾上腺皮质功能不全的症状或体征。虽然吸入用布地奈德混悬液在上述情况下可以控制哮喘症状。但在临床推荐剂量下,无法提供人体正常生理量的类固醇及应对紧急情况的糖皮质激素活性。

应指导停用全身性皮质类固醇的患者在应激或重度哮喘发作期间,立即恢复口服皮质类固醇(大剂量)并联系其医生以获得进一步指导。还应指导这些患者携带医疗警示卡,说明他们在应激或重度哮喘发作期间可能需要补充全身性皮质类固醇。

对于由口服类固醇转为吸入用布地奈德混悬液治疗的病人要缓慢撤药。最初,吸入用布地奈德混悬液应与患者全身性皮质类固醇的常用维持剂量同时作用。大约一周后,可以通过减少每日剂量或每日交替剂量开始逐渐停用全身性皮质类固醇。根据患者反应,可在间隔一周或两周后进一步递减。通常,缩减量不应超过泼尼松剂量或其等效物的25%。强烈建议缓慢撤药。

在口服类固醇撤药期间,应密切观察患者的肺功能(FEV1或AM PEF),β-激动剂使用情况,以及哮喘症状。此外,还需要观察与肾上腺皮质功能不全相关的症状,如疲劳、倦怠、虚弱、恶心和呕吐以及低血压等。

患者从全身性皮质类固醇转换至吸入用布地奈德混悬液治疗后,可能发生之前受全身性皮质类固醇治疗所抑制的过敏症状或其他免疫系统疾病,例如鼻炎、结膜炎、嗜酸性粒细胞异常、湿疹及关节炎。

口服类固醇停药期间,一些患者可能出现口服类固醇撤药相关的症状,如关节和/或肌肉痛、倦怠及情绪低落,即使他们的呼吸功能能够得到维持甚至出现了改善。

肾上腺皮质功能亢进和肾上腺抑制
吸入用布地奈德混悬液通常有助于控制哮喘症状,对HPA功能的抑制作用小于治疗等效的口服泼尼松。由于存在对皮质生成影响的个体敏感性,医生应在处方吸入用地奈德混液时考虑此信息。由于吸入类固醇存在全身吸收的可能性,应当对接受吸入用布地奈德混悬治疗的患者出现的任何全身类固醇作用进行观察。

在术后或应激期间,应特别注意观察患者上腺反应不足的征象。少数患者可能出现一些全身类固醇治疗的作用,如肾上腺功能亢进以及肾上腺抑制(包括肾上腺危象),特别是当布地奈德长期以高于推荐剂量给药时。如果出现此类反应,应逐渐减少吸入用布地奈德混悬液的剂量,此撤药方案符合公认的哮喘症状管理程序以及全身类固醇的减药策略。

骨密度降低
患者长期使用吸入性皮质类固醇,观察到骨密度(BMD)降低。BMD的微小变化在长期转归上的临床意义尚不清楚。具有骨矿物质含量降低的主要风险因素,如长期制动或活动受限、骨质疏松症家族史、营养不良或长期使用可减少骨量的药物(如抗痉挛药和皮质类固醇)的患者应按确定的护理标准进行监测和治疗。

对生长的影响
儿科患者接受包括布地奈德在内的经口吸入皮质类固醇,可能导致生长速度减缓。应对接受吸入用布地奈德混悬液的儿科患者的生长情况进行定期监测。为了使包括本品在内的吸入性类固醇的全身性影响最小,应对每位接受治疗的患者滴定至最低有效剂量(参见【儿童用药】)。

青光眼和白内障
在长期给药吸入性皮质类固醇(包括布地奈德)后,报告存在青光眼、眼压升高和白内障。因此,对于视力改变或有眼压升高、青光眼和/或白内障史的患者,需要密切监测。

矛盾性支气管痉挛和上呼吸道症状
与其它吸入性哮喘药同时使用时,服药后可能出现支气管痉挛,并伴有哮鸣的即时性加重。如果在吸入用布地奈德混悬液给药后出现了急性支气管痉挛,必须立即使用一种速效吸入性支气管扩张剂进行治疗,中断吸入用布地奈德混悬液治疗,并且采取其它替代治疗方案。

嗜酸性粒细胞异常和Churg-Strauss综合征
在极少数情况下,接受吸入皮质类固醇治疗的患者可能出现全身性嗜酸性粒细胞异常。一些患者具有与Churg-Strauss综合征一致的血管炎临床特征,Churg-Strauss综合征通常用全身性皮质类固醇疗法来治疗。这些事件通常(但并非总是)与使用吸入性皮质类固醇后口服皮质类固醇的减少和/或撤药有关。医疗服务提供者应警惕患者的嗜酸性粒细胞增多、血管炎皮疹、肺部症状恶化、心脏并发症和/或神经病变。布地奈德与这些潜在病症之间的相关性尚未确定。

肝功能
尚未对肝损伤患者进行使用吸入用布地奈德混悬液的正式药代动力学研究。然而,由于布地奈德主要通过肝代谢清除,所以肝功能损伤可能导致血浆中布地奈德蓄积。因此,应对肝病患者进行密切监测。

【药物相互作用】

布地奈德等皮质类固醇的主要代谢途径是经细胞色素P450(CYP)同工酶3A4(CYP3A4)代谢。口服酮康唑(一种强效CYP3A4抑制剂)后,会导致口服布地奈德平均血药浓度增加。CYP3A4抑制剂联合用药可抑制布地奈德的代谢并增加其全身暴露。考虑将吸入用布地奈德混悬液与长期酮康唑和其他已知的强效CYP3A4抑制剂(如利托那韦、阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韦、沙奎那韦、泰利霉素)联合用药时应谨慎。
在用雌激素和避孕类固醇治疗的女性中观察到血浆中皮质类固醇浓度升高且效果增强,但布地奈德和同时摄入低剂量复方口服避孕药未观察到这一效果。
由于可能抑制肾上腺功能,因此对垂体功能不全患者进行ACTH刺激试验可能出现假阳性结果(低值)。

【包装】

雾化吸入液体用低密度聚乙烯安瓿。
5支/袋,1袋/盒、2袋/盒、6袋/盒。

【药物分类】

局部用皮质激素类,强效皮质激素类药(III 类),糖皮质类激素类