磷酸奥司他韦胶囊

【药品名称】

通用名:磷酸奥司他韦胶囊

商品名:达菲

【生产企业】

ROCHE S.P.A.

【成份】

本品主要成分为磷酸奥司他韦。

【适应症】

  1. 用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗 (磷酸奥司他韦能够有效治疗甲型和乙型流感,但是乙型流感的临床应用数据尚不多)。患者应在首次出现症状48小时以内使用。

  2. 用于成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。

【规格】

75mg(以C16 H28 N2 O4 计)

【用法用量】

磷酸奥司他韦可以与食物同服或分开服用。但对一些病人,进食同时服药可提高药物的耐受性。

流感的治疗

在流感症状开始的第一天或第二天 (理想状态为36小时内) 就应开始治疗。

剂量指导

  1. 成人和青少年

    磷酸奥司他韦胶囊在成人和13岁以上青少年的推荐口服剂量是每次75mg,每日2次,共5天。

  2. 儿童: 1 岁以上的儿童推荐按照下列体重-剂量表服用。

  3. 流感的预防

    磷酸奥司他韦用于与流感患者密切接触后的流感预防时的推荐口服剂量为75mg,每日1次,至少10天。同样应在密切接触后2天内开始用药。磷酸奥司他韦用于流感季节时预防流感的推荐剂量为75mg,每日1次。有数据表明连用药物6周安全有效。服药期间一直具有预防作用。

特殊人群用药指导

老年患者用药

在治疗和预防流感时,对于老年患者的用药剂量无需调整(见【药代动力学】特殊人群药代动力学)。

肾功能不全患者

流感治疗:对肌酐清除率大于60ml/分钟的患者不必调整剂量。对肌酐清除率大于30ml/分钟但不大于60ml/分钟者,推荐使用剂量减少为每次30mg,每日两次,共5天。对肌酐清除率大于10ml/分钟但不大于30ml/分钟者,推荐使用剂量减少为每次30mg,每日一次,共5天。

对于定期血液透析患者,如果在透析间期流感症状在48小时内加重,可在透析开始前给予30mg的起始剂量。为了维持治疗水平的血药浓度,应在每次透析结束后给予30mg剂量。对于腹膜透析患者,建议在透析开始前给予本品30mg,之后每天30mg,共5天进行治疗 (见【药代动力学】和【注意事项】)。尚未研究奥司他韦在不进行透析的终末期肾病 (即肌酐清除率<10ml/分钟) 患者中的药代动力学。因此,不能对这类患者的用药剂量提供建议。

流感预防:对肌酐清除率大于60ml/分钟的患者不必调整剂量。对肌酐清除率大于30ml/分钟但不大于60ml/分钟者,推荐使用剂量减少为每次30mg,每日一次。对肌酐清除率大于10ml/分钟但不大于30ml/分钟者,推荐使用剂量减少为每次30mg,隔日一次。对于定期血液透析病人,如果在透析间期流感症状在48小时内加重,可在透析开始前给予30mg的起始剂量。为了维持治疗水平的血药浓度,应在每两次透析结束后给予30mg剂量。

对于腹膜透析患者,建议在透析开始前给予本品30mg,之后每天30mg,共7天进行预防 (见【药代动力学】和【注意事项】)。尚未研究奥司他韦在不进行透析的终末期肾病 (即肌酐清除率<10ml/分钟) 患者中的药代动力学。因此,不能对这类患者的用药剂量提供建议。

肝功能不全患者

用于轻中度肝功能不全患者治疗和预防流感时剂量不需要调整 (见【药代动力学】)。本品用于严重肝功能不全患者的安全性和药代动力学尚未研究。

免疫功能低下患者

流感治疗:对于18岁及以上的成人免疫功能低下患者进行10天的治疗评估(见【不良反应】和【临床试验】),结果显示用于治疗流感时无需调整剂量。

流感预防:1岁及1岁以上免疫功能低下病人用于预防季节性流感时,推荐使用12周。无需调整剂量。

【不良反应】

1. 临床试验

安全性特征总结

达菲的整体安全性特征基于2646例成人/青少年和859例儿童流感患者的数据,和临床试验中接受达菲预防流感的1943例成人/青少年和148例儿童患者的数据。在成人/青少年的治疗研究中,最常见的药物不良反应为恶心、呕吐和头痛,大多数药物不良反应是在治疗第一天或第二天时的单独个例,并且在1-2天内自行缓解。在成人/青少年的预防研究中,最常见的药物不良反应为恶心、呕吐、头痛和疼痛。儿童患者最常见的药物不良反应为呕吐。大部分患者没有因为上述药物不良反应事件而停药。

临床试验中药物不良反应总结列表

临床试验中药物不良反应根据MedDRA系统器官分类列出。每种药物不良反应(表1)相应频率根据以下惯例分类:十分常见(≥1/10);常见(≥1/100~<1/10);偶见(≥1/1,000~<1/100);罕见(≥1/10,000~<1/1,000)和十分罕见(<1/10,000)。

成人与青少年的流感治疗与预防

在成人/青少年的治疗与预防研究中,推荐剂量下(治疗:75 mg每日2次,连续服用5天;预防:75 mg每日1次,最多6周)最常见的(≥1%)的药物不良反应,且与安慰剂相比,达菲的发生率至少高1%的药物不良反应,请参见表1。

流感治疗研究中的人群包括其它健康成人/青少年和“有风险的”患者(患者出现流感相关并发症的风险较高,例如老年患者和患有慢性心脏病/或呼吸系统疾病的患者)。一般情况下,“有风险的”患者中的安全性特征与其他健康成人/青少年中的特征相似。

即使预防研究中的给药周期更长,但接受推荐剂量本品(75 mg每天1次,最长持续6周)进行预防的患者的安全性特征与治疗研究中观察到的特征相似(表1)。

一岁以上儿童流感的治疗与预防

共有1481名儿童(包括1-12岁无其他病症的儿童和6-12岁哮喘儿童)参加奥司他韦治疗流感的临床试验。其中共有859名儿童服用奥司他韦混悬液。

在治疗自然获得性流感的临床试验中,1-12岁儿童服用奥司他韦(n=859)发生率≥1%的不良反应以及本品治疗组比安慰剂组发生率至少高1%(n=622)的不良反应为呕吐(奥司他韦组16%,安慰剂组8%)。

在家中参加暴露后预防研究服用每日一次推荐剂量本品的148名儿童(n=99),以及在一项单独的6周儿科预防研究中(n=49),呕吐是最常见的不良反应(奥司他韦组8%,未行预防组2%)。本品在这些研究中的耐受性良好,所见不良事件与之前的儿科治疗研究观察结果一致。

老年患者的流感治疗与预防

接受本品或安慰剂的942位老年受试者(65岁或以上)的安全性特征与65岁以下成年人患者之间无临床相关性差异。

免疫功能低下患者的治疗与预防

在一项治疗流感的双盲研究中,共199例成年免疫功能低下患者(安全性可评估)随机接受本品治疗10天:98例患者接受推荐剂量(75mg,每天2次),101例患者接受双倍推荐剂量(150mg,每天2次)。安全性情况与在非免疫功能低下患者[健康患者或“有风险”的患者(即患有呼吸和/或心脏合并症者)]在之前的流感治疗研究中观察到的一致。两种剂量均具有良好的耐受性,推荐剂量受试组报告的不良反应事件比例(49.0%)低于双倍剂量受试组(59.4%)(见【临床试验】)。

在一项12周的流感预防研究中,有475例免疫功能低下患者入组(其中包括18例1-12岁儿童),其中238例使用本品的受试者安全性情况与之前本品流感预防研究中观察到的安全性情况一致。

2.上市后经验

在本品上市后使用期间,已发现以下不良事件。由于这些事件是由样本量不确定的人群自发报告的,因此不能可靠地评估其发生频率和/或确定其与达菲暴露之间的因果关系。

皮肤及皮下组织类疾病:超敏反应,如过敏性皮肤反应,包括皮疹、皮炎、荨麻疹、湿疹、过敏、速发过敏/类速发过敏反应和面部水肿,中毒性表皮坏死溶解、Stevens-Johnson综合症、多形性红斑肝胆系统疾病:据报道,接受奥司他韦治疗的流感样疾病患者出现肝炎和肝酶升高。

心脏:心律不齐

胃肠道系统疾病:使用达菲后观察到胃肠道出血。尤其是当流感症状得到缓解、或者在停止使用达菲的时候,报告的出血性结肠炎症状也会得到缓解。

神经:惊厥发作

代谢:糖尿病恶化

精神疾病/各类神经系统疾病:据报道,流感患者在达菲给药期间出现惊厥和谵妄(症状包括意识水平改变、意识模糊、异常行为、妄想、幻觉、激动、焦虑、梦魇等),儿童和青少年居多。在极少数情况下,上述事件导致意外伤害。本品在这些不良事件中的作用尚不确定。在未服用本品的流感患者中,也报告了此类神经精神不良事件。

实验室指标异常

据报告,接受奥司他韦治疗的流感样疾病患者肝酶升高。

【禁忌】

已知对本品的任何成份过敏者禁用。

【注意事项】

1.在无磷酸奥司他韦颗粒剂可用的情况下,可用本品胶囊配制急用口服混悬剂。以下方法仅用于紧急情况,不得为了方便或在可购买到食品药品监督管理局批准上市的磷酸奥司他韦颗粒的情况下使用本方法配制混悬剂。

在无磷酸奥司他韦颗粒可用的情况下,不能吞咽胶囊的成人、青少年或儿童可通过打开胶囊将其内容物与少量(最多1茶匙)适宜甜味食品混和掩盖苦味的方法获取合适剂量的磷酸奥司他韦,甜味食品有如巧克力糖浆、低糖巧克力糖浆、玉米糖浆、焦糖酱以及红糖水。应在充分混和后将全部混和物给病人服用。混和物配制后应立即吞服。

混和物配制指导:

对于需要30-60 mg剂量的病人,请按下述方法操作以保证剂量的准确性。

  1. 在一个小碗上方手持一粒本品75 mg胶囊,小心打开胶囊,将其中的粉末倒入碗中。

  2. 用刻度注射器向碗中加入5 ml水,搅拌约2分钟。

  3. 用注射器从碗中抽取正确量的混和物。取用混和物的量根据病人体重计算,请参见下表。不必吸取未溶解的白色粉末,因为这些是非活性成分。推动注射器的活塞,将其中混和物全部注入第二个小碗中。未使用的混和物应予丢弃。

  4. 推荐剂量为30 mg、45 mg或60 mg,用于治疗时每天两次,连服5天,用于预防时
    每天一次。

  5. 在第二个碗中加入少量(最多1茶匙)适宜甜味食品,与混和物混匀(掩盖苦味)。

  6. 将混和物搅匀后全部给病人服用。混和物配制后应立即吞服。如果碗中有混和物剩余,用少量水冲洗后给病人喝下。

对于需要75 mg剂量的病人,请按下述方法操作。

  1. 在一个小碗上方手持一粒本品75 mg胶囊,小心打开胶囊,将其中的粉末倒入碗中。

  2. 加入少量(最多1茶匙)适宜甜味食品,与混和物混匀(掩盖苦味)。

  3. 将混和物搅匀后全部给病人服用。混和物配制后应立即吞服。如果碗中有混和物剩余,用少量水冲洗后给病人喝下。

每次需要服药时,请重复上述操作。

2.精神神经性不良事件

流感可能会引起许多神经和行为症状,包括幻觉、谵妄和行为异常,有些病例中,还会引发致命性结果。这些事件可能出现在脑炎或脑病背景下,但也可能出现在无明显严重疾病的情况下。

使用本品的流感患者,特别是儿童和青少年中,曾有惊厥和谵妄等类似神经精神病学事件的报道,有些病例还导致致命性结果(主要来源于日本)。由于这些事件是在临床用药中自发报告的,因此,未进行发生频率的评估,但根据本品用药数据,这些事件并非常见事件。通常为突发事件,并迅速消退。尚不清楚本品是否为导致这些事件的原因,在未服用本品的流感患者中也有该类事件的报道。3项独立的大规模流行病学研究证实,与未服用本品的流感患者相比,服用本品的流感患者发生神经精神病学事件的风险不会增加(见【不良反应】上市后经验)。应对患者的异常行为征兆进行密切观察,特别是对儿童和青少年。如果出现精神神经性症状,应对每位患者进行继续治疗的风险获益评价。

3.尚无证据显示磷酸奥司他韦对甲型流感和乙型流感以外的其他疾病有效。

4.奥司他韦对1岁以下儿童治疗流感的安全性和有效性尚未确定。

5.在健康状况差或不稳定必须入院的患者中奥司他韦的安全性和有效性尚无资料。

6.在合并有慢性心脏或/和呼吸道疾病的患者中奥司他韦治疗流感的有效性尚不确定。这些人群中治疗组和安慰剂组观察到的并发症发生率无差别。

7.磷酸奥司他韦不能取代流感疫苗。磷酸奥司他韦的使用不应影响每年接种流感疫苗。磷酸奥司他韦对流感的预防作用仅在用药时才具有。只有在可靠的流行病学资料显示社区出现了流感病毒感染后才考虑使用磷酸奥司他韦治疗和预防流感。

8.功能不全患者的剂量调整请参阅特殊人群用药指导(见【药代动力学】特殊人群药代动力学和【用量用法】)。

9. 无肾功能衰竭儿童的药物剂量的资料。

10. 没有关于药物是否会对患者驾驶车辆或者操纵机械的能力产生影响的临床研究。药理学信息和迄今为止的不良反应报告没有显示药物有这方面的作用。

11. 重度皮肤反应/过敏反应,本品上市后经验报告了过敏反应和严重皮肤反应,包括中毒性表皮坏死溶解、Stevens-Johnson综合症和多形性红斑。如果出现过敏样反应或怀疑出现过敏样反应,则应停用达菲,并进行适当治疗。

12. 特殊人群用药:

有生育力的男女患者生育力

已在大鼠中进行生育研究,在任何剂量的奥司他韦研究中,均无证据表明可对雄性或雌性生育力产生影响。

13. 未使用和过期药品的处置:应减少药物排放对环境造成的影响。药品不应通过废水排放或当作家庭垃圾处理。

【药物相互作用】

与流感疫苗的相互作用:

尚无磷酸奥司他韦和减毒活流感疫苗相互作用的评估。但由于两者之间可能存在相互作用,除非临床需要,在使用减毒活流感疫苗两周内不应服用磷酸奥司他韦,在服用磷酸奥司他韦后48小时内不应使用减毒活流感疫苗。因为磷酸奥司他韦作为抗病毒药物可能会抑制活疫苗病毒的复制。三价灭活流感疫苗可以在服用磷酸奥司他韦前后的任何时间使用。

药理学和药代动力学研究数据表明,磷酸奥司他韦和其它药物之间基本上没有显著的具有临床意义的相互作用。

磷酸奥司他韦被主要分布在肝脏的酯酶迅速转化为活性代谢产物(奥司他韦羧酸盐)。文献中很少报道有与竞争酯酶有关的药物相互作用。奥司他韦和其活性代谢物的低蛋白结合率提示不可能发生与蛋白结合相关的药物相互作用。

体外研究表明,磷酸奥司他韦或者其活性代谢物都不是P450混合功能氧化酶或葡萄糖醛酸转移酶的良好底物(见【药代动力学】)。

与口服避孕药之间无药物相互作用的机制。

西咪替丁是细胞色素P-450同工酶的非特异性抑制剂,且能够与碱性或者阳离子物质竞争肾小管分泌,但对奥司他韦或其活性代谢产物的血浆浓度无影响。因此,临床上与胃内pH(抗酸剂)改变相关的和与肾小管分泌途径竞争清除相关的药物相互作用均不可能发生。但是尚无磷酸奥司他韦与抗酸剂相互作用的体内研究。

与肾小管竞争分泌相关的药物相互作用不可能有重要的临床意义,因为大部分药物的安全范围较宽,磷酸奥司他韦活性代谢产物的排泄有肾小球滤过和肾小管分泌两个途径,而且这两个途径的清除能力是很大的。但与同样由肾脏分泌且安全范围窄的药物(如氯磺丙尿、甲氨喋呤、保泰松)合用要慎重。

与丙磺舒合用,由于肾脏肾小管分泌的能力下降,导致活性代谢产物的机体利用度提高2倍。但由于活性代谢产物的安全范围很宽,与丙磺舒合用时不需要调整药物剂量。

与阿莫西林合用时不会改变两药的血浆浓度,表明阴离子途径消除的竞争作用不显著。

上市后的监测中有个案报道与更昔洛韦有相互作用,后者也通过肾小管分泌。

与扑热息痛(对乙酰氨基酚)合用,奥司他韦和其活性代谢产物或扑热息痛的血浆浓度

均没有改变。与扑热息痛、乙酰水杨酸、西咪替丁、抗酸药物(氢氧化镁和氢氧化铝和碳酸钙)、华法林、金刚乙胺或金刚烷胺合用,奥司他韦及其活性代谢产物与这些药物的药代动力学相互作用没有改变。

同时服用奥司他韦(75mg,每日2次,共4天)和阿司匹林(单剂900mg)未发现奥司他韦、其活性代谢产物(奥司他韦羧酸盐)或阿司匹林的药代动力学参数发生改变。同时服用奥司他韦(单剂150mg)和单剂含有氢氧化铝和氢氧化镁的抗酸药物或单剂含有碳酸钙的抗酸药物未发现奥司他韦和其活性代谢产物(奥司他韦羧酸盐)的药代动力学参数发生改变。

在流感治疗和流感预防的III期临床研究中,磷酸奥司他韦曾和一些常用药合用,如ACE抑制剂(依那普利,卡托普利),噻嗪类利尿剂(苄氟噻嗪),抗生素(青霉素,头孢菌素,阿奇霉素,红霉素,强力霉素),H2受体阻滞剂(雷尼替丁,西米替丁),β受体阻滞剂(心得安),黄嘌呤类(茶碱),拟交感神经药(伪麻黄碱),阿片类(可待因),类固醇激素,吸入性支气管扩张剂和止痛剂(阿司匹林,布洛芬和扑热息痛)。磷酸奥司他韦与这些药物合用时没有观察到不良事件或使其发生率改变。

【包装】

铝塑包装,10粒/盒。

【药物分类】

氨硫脲类