西妥昔单抗注射液

【药品名称】

通用名:西妥昔单抗注射液

商品名:爱必妥

【生产企业】

Merck KGaA

【成份】

本品每20ml溶液含:

活性成分:西妥昔单抗 100mg

其他成分:氯化钠 116.88mg,甘氨酸 150.14mg,聚山梨酯80 2mg,一水合柠檬酸 42.02mg,氢氧化钠(1M)调节pH值至5.5,注射用水 加至20ml。

【适应症】

西妥昔单抗与伊立替康联合用药治疗表达表皮生长因子受体(EGFR) 、经含伊立替康细胞毒治疗失败后的转移性结直肠癌。

与伊立替康联合用于经含伊立替康治疗失败后的患者。

【规格】

100mg(20ml)/瓶

【用法用量】

西妥昔单抗必须在有使用抗癌药物经验的医师指导下使用。在用药过程中及用药结束后1小时内,需密切监测患者的状况,并必须配备复苏设备。

首次滴注本品之前,患者必须接受抗组胺药物和皮质类固醇药物的治疗。建议在随后每次使用本品之前都对患者进行这种治疗。

本品每周给药一次。初始剂量为400mg/m2体表面积,其后每周的给药剂量为250mg/m2体表面积。

与本品联合使用的伊立替康的给药剂量,请参照伊立替康的使用说明书。通常情况下,伊立替康的给药剂量与患者上次用药时最后一个周期的使用剂量相同,但同时须参照伊立替康的使周说明书对其剂量进行必要的调整。伊立替康的使用必须在本品滴注结束1小时之后开始。

建议本品的疗程持续至患者的病情进展为止。

用法:

本品可使用输液泵、重力滴注或注射器泵进行静脉给药(使用方法详见“操作指南”)。

初次给药时,建议滴注时间为120分钟,随后每周给药的滴注时间为60分钟,最大滴注速率不得超过10mg/min 。

特殊人群:

迄今为止,本品只在肝肾功能正常的患者中进行过研究(详见“注意事项”)。

尚未对患有血液疾病的患者进行过本品的研究(详见“注意事项”)。

操作指南:

西妥昔单抗可通过输液泵、重力滴注或注射器泵给药,必须使用单独的输液管。滴注快结束时必须使用9mg/ ml (0.9%) 的无菌氯化钠溶液冲洗输液管。

本品可使用以下物品进行制备:

  • 聚乙烯、乙酸乙烯乙酯或聚氯乙烯塑料输液袋:
  • 聚乙烯、乙酸乙烯乙酯、聚氯乙烯、聚丁二烯或聚氨基甲酸酯输注装置;
  • 注射泵用聚丙烯注射器。

制备输液过程中必须确保无菌操作。

必须按照以下要求准备本品:

  • 与输液泵或重力滴注(经0.9%无菌氯化钠溶液稀释) : 取适当包装的0.9%无菌氯化钠溶液输液袋。计算所需西妥昔单抗体积。选用合适的无菌注射器及相应针头,从输液袋中移取适量氯化钠溶液。另取适合的无菌注射器及相应的针头,从药瓶中抽取所需体积的西妥昔单抗。将西妥昔单抗转入准备好的输液袋中,井重复上述步骤直至达到所需体积。连接输液管并在开始滴注前使稀释后的西妥昔单抗充满输液管,通过重力滴注或者使用输液泵。滴注速率的设定和控制如前所述。

  • 使用输液泵或重力滴注(未经稀释):计算西妥昔单抗所需体积。选用适当的无菌注射器(最小体积50ml)并装上匹配的针头,从药瓶中抽取所需体积的西妥昔单抗,将其移入无菌真空容器或者真空袋中。重复上述步骤直至达到所需体积。并在开始滴注前使西妥昔单抗充满输液管。使用输液泵或通过重力滴注。滴注速率的设定和控制如前所述。

  • 使用注射器泵:计算西妥昔单抗所需体积。选用适当的无菌注射器并装上匹配的针头,从药瓶中抽取所需体积的西妥昔单抗,除去针头后将注射器放入注射器泵,并在滴注前用本品或者0.9%的无菌氯化钠溶液充满输液管。滴注速率的设定和控制如前所述。重复该操作直至达到所需体积。

【不良反应】

西妥昔单抗的主要不良反应有皮肤反应,发生率约8%以上,约超过10%的病人发生低镁血症,10%以上病人发生轻到中度的输液反应,1%以上的病人会发生重度输液反应。重度输液反应在十分罕见的情况下会导致致命的结果。一般发生在首次滴注期间或者滴注后1小时内,但也有可能发生在输液结束以后的几个小时或者后续的输液治疗中。一发生重度输液反应,应立即并永久停用本品,并进行紧急处理。详见【注意事项】。

以后用到的频率术语有如下定义:

十分常见(≥1/10)
常见(≥1/100,<1/10)
偶见(≥1/1,000,<1/100)
罕见(≥1/10,000,1/1,000
十分罕见(<1/10,000)
发生频率未知(从可用的数据中无法估计)

各类神经系统疾病

常见:头痛
发生频率未知:无菌性脑膜炎

眼器官疾病

常见:结膜炎
偶见:眼睑炎、角膜炎

呼吸系统、胸及纵隔疾病

偶见:肺栓塞,间质性肺疾病

胃肠系统疾病

常见:腹泻、恶心、呕吐

代谢及营养类疾病

十分常见:低镁血症(参见“注意事项”)
常见:脱水,特别是腹泻及粘膜炎导致的脱水;低钙血症(参见“注意事项”);食欲减退,以及可能由此导致的体重降低。

血管及淋巴管类疾病

偶见:深静脉血栓
肝胆系统疾病
十分常见:肝酶水平升高(ASAT、ALAT、AP)

皮肤及皮下组织类疾病

十分常见:皮肤反应

80%以上的患者可能发生皮肤反应,主要表现为疮样皮疹和/或较少出现的例如瘙痒、皮肤干燥皮肤脱屑、多毛症或者指甲异常(如甲沟炎)。其中约15%的皮肤反应是重度的,包括个别

皮肤坏死的病例。大多皮肤反应发生在治疗的前周内。如按照“注意事项”中推荐的剂量调整方案及治疗指南进行处理,通常在中断治疗后皮肤症状可以自行消退,并无后遗症发生。

十分罕见:史蒂文斯-约翰逊综合征/中毒性表皮坏死溶解

发生频率未知:皮肤损伤的双重感染

西妥昔单抗导致的皮肤损伤可能引发患者的双重感染(例如金黄色葡萄球菌),从而导致一些并发症,例如蜂窝织炎、丹毒、或可能致命的葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征、坏死性筋膜炎或败血症。

全身性疾病及给药部位各种反应

十分常见:轻度至中度的输液反应(详见“注意事项”);有些情况下会发生粘膜炎。粘膜炎可能导致鼻衄。

常见:重度输液反应,在某些情况中有致命结果(详见“注意事项)疲乏 。

上述不良反应的临床处置,参见“注意事项”。

其他

总体来说,临床上未观察到本品的性别差异。

【禁忌】

已知对西妥昔单抗有严重超敏反应(3级或4级)的患者禁用本品。

在开始联合治疗前,应考虑伊立替康的有关禁忌。

【注意事项】

输液相关反应,包括过敏反应  

重度输液相关反应,包括过敏反应,可能会经常发生,在某些情况下甚至是致命的。一旦发生重度输液反应,应立即并永久停用本品,并进行紧急处理。其中部分反应可能是过敏或有过敏反应的性质或表现为细胞因子释放综合征(CRS)。

症状可能发生在首次滴注期间及滴注结束后数小时或后续滴注中。建议医生告知患者这种反应延迟发生的可能性,并要求患者出现反应症状时立即联系医生。可能的症状包括支气管痉挛、荨麻疹、血压升高或降低、意识丧失或休克。罕见心绞痛、心肌梗塞或心跳骤停。

过敏反应可能发生在首次输注的数分钟内,例如,由与西妥昔单抗有交叉反应的预成lgE抗体引起的这些反应通常伴有支气管痉挛和荨麻疹。尽管事先已使用预防用药,这些反应仍可能发生。

对红肉或蜱虫叮咬过敏或抗西妥昔单抗lgE抗体(a-1-3-半乳糖)反应呈阳性的患者发生过敏反应的风险要大大增加。在这些患者中,使用西妥昔单抗之前应仔细评估包括替代疗法在内的风险获益,且只有在配备有复苏设备的训练有素的专业人员的密切监督下才能使用。

首次给药应缓慢,滴注速度不得超过5mg/min,且所有生命体征都应密切监测至少两个小时。如果在首次给药的15分钟内发生相关输液反应,那么应该停止滴注。在后续输注前应进行仔细的风险获益评估,包括考虑患者是否有预成lgE抗体。  

如果相关输液反应发生滴注晚期或后续滴注中,相应的处理则取决于反应的严重程度:

a)1级:密切监督下持续缓慢滴注 
b)2级:持续缓慢滴注及立即采取对症措施治疗  
c)3级和4级:立即停止滴注,积极对症治疗同时停止西妥昔单抗的进一步治疗  

细胞因子释放综合征(CRS)通常发生在滴注西妥昔单抗后的一个小时内,一般不伴有支气管痉挛和荨麻疹。CRS通常是首次滴注西妥昔单抗最严重的不良反应。

轻度或中度输液反应十分常见,包括发热、寒战、头晕、或者呼吸困难等症状,主要发生在首次滴注期间。如病人出现轻中度输液相关反应,应减慢西妥昔单抗的滴注速率,建议在此后的所有滴注过程均采用该调整后的速率。  

应密切监测患者,特别是在首次给药期间。  

建议体能状况低下或伴有心肺疾病的患者应特别注意。  

呼吸系统疾病  

已有间质性肺疾病的病例报告,大部分患者来源于日本。果诊断为间质性肺疾病,应立即停用西妥昔单抗并对患者进行适当的治疗。

皮肤反应  

本品的主要不良反应是皮肤反应,可能发生重度皮肤反应,特别是结合化疗时更易发生。继发感染(主要是细菌)的风险增加会导致一些并发症,例如葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征、坏死性筋

膜炎和败血症,据报道某些情况下甚至会有致命结果,参见“不良反应”。  

皮肤反应十分常见,发生时应中断或停止西妥昔单抗的治疗。临床实践指南推荐使用口服四环素(6-8周)和含保湿剂的1%氢化可的松外用乳膏进行预防性治疗。中高效力皮质类固醇激素或口服四环素类抗生素已经用于皮肤反应的治疗。  

患者发生重度(≥3级;常见不良事件术语标准,NCI-CTAE)皮肤反应,必须中断西妥昔单抗的治疗。只有当反应缓解到2级,才能重新进行治疗(参见美国国立癌症中心网站详细分级目录)。如重度皮肤反应属首次发生,不须调整本品的剂量。  

如重度皮肤反应为第2次或第3次出现,必须再次中断使用本品。只有当反应缓解到2级,才能以较低的剂量重新开始治疗(第2次发生:按体表面积200m/m2;第3次发生:按体表面积150mg/m2)。
   如重度皮肤反应为第4次发生,或停药后皮肤反应无法缓解至2级,则须永久停止应用本品进行治疗。

电解质紊乱  

血清镁水平的进行性降低较常发生,并可能由此导致严重的低镁血症。停止西妥昔单抗治疗后低镁血症是可逆的。此外,低钾血症也可能是腹泻的继发症。还可能发生低血钙症。在西妥昔单抗的治疗过程中,建议在开始治疗前以及治疗过程中周期性的监测血清电解质水平。也建议在适当情况下进行电解质的补充治疗。

心血管疾病  

在与西妥昔单抗相关的临床试验中,我们观察到严重甚至危及生命的心血管事件及治疗中死亡事件的发生率上升。一些试验发现这与年龄≥65岁或体能状况相关。因此在使用西妥昔单抗前,应评估患者的心血管系统功能、体能状况及合并使用的心脏毒性药物(如5-氟尿嘧啶)。

眼部疾病  

患者出现提示角膜炎的症状和体征,如急性或恶化的眼炎症、流泪、光敏感、视力模糊、眼睛疼痛和/或眼红应该及时找眼科专家确诊。

如果诊断为溃疡性角膜炎,应中断或停止西妥昔单抗治疗。如果诊断为角膜炎,应仔细考虑继续治疗的风险与收益。

有角膜炎、溃疡性角膜炎和严重干眼病史的患者应谨慎使用西妥昔单抗。隐形眼镜使用也是导致角膜炎和溃疡的一个危险因素。

RAS突变型结直肠癌患者  

本品不用于RAS突变型或RAS肿瘤状态不详的结直肠癌患者的治疗。临床研究结果显示,RAS突变型肿瘤患者使用本品风险获益评估不佳。

特殊人群  

到目前为止,仅对肝肾功能正常的患者(血清肌酐≤正常值上限的1.5倍,转氨酶≤正常值上限的5倍,胆红素≤正常值上限的1.5倍)进行过本品的相关研究。

尚无本品对以下一项或多项实验室指标异常的患者的用药经验:  

血红蛋白<9g/dl  

  • 白细胞计数<3000/mm3  

  • 绝对嗜中性粒细胞计数<1500/mm3  

  • 血小板计数<100000/mm3  

西妥昔单抗与放疗联合应用治疗结直肠癌的经验有限。

【药物相互作用】

与单独输注5-氟尿嘧啶相比,本品联合输注5-氟尿嘧啶会增加心肌缺血,包括心肌梗死及 充血性心力衰竭的发生,还会增加手足综合征的发生(掌跖红肿疼痛综合征).

伊立替康不会影响西妥昔单抗的安全性,反之亦然。

一项正式的药物相互作用研究显示单剂量(按体表面积350mg/m2伊立替康不会影响本品的药代动力学特性。同样,本品也不会影响伊立替康的药代动力学特性。未在人群中进行其他正式的药物相互作用研究。

【包装】

20ml玻璃瓶(I型玻璃),特氟龙涂层的修订橡胶瓶塞及铅封。

【药物分类】

其它抗肿瘤药