辛伐他汀片

【药品名称】

通用名:辛伐他汀片

商品名:舒降之

【生产企业】

Merck Sharp&Dohme (Australia) Pty. Ltd

【成份】

辛伐他汀

【适应症】

高脂血症

对于原发性高胆固醇血症包括杂合子家族性高胆固醇血症、高脂血症或混合性高脂血症的患者,当饮食控制及其它非药物治疗不理想时,结合饮食控制,本品可用于降低升高的总胆固醇,低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和甘油三酯,且可升高高密度脂蛋白胆固醇,从而降低低密度脂蛋白胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇及总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇的比率。

对于纯合子家族性高胆固醇血症患者,结合饮食控制及非饮食疗法,本品可用于降低升高的总胆固醇,低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B。冠心病对于冠心病合并高胆固醇血症的患者,本品适用于降低死亡的危险性降低冠心病死亡及非致死性心肌梗塞的危险性降低中风和短暂性脑缺血的危险性降低心脏血管重建手术(冠状动脉措桥术及经皮腔内冠状动脉成形术)的危险性延缓冠状动脉粥样硬化的进程,包括减少新病灶及全堵塞的形成。

患有杂合子家族性高胆固醇血症儿童患者

对于患有杂合子家族性高胆固醇血症的10-17岁的青春期男孩和女孩(至少初潮1年后)结合饮食控制,本品可用于降低总胆固醇。低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和甘油三酯。

【规格】

40mg

【用法用量】

患者接受本品治疗以前,应接受标准的降胆固醇饮食并在治疗过程中继续维持。推荐的起始剂量为每天20mg,晚间一次服用。对于因存在冠心病、糖尿病,周围血管疾病,中风或其它脑血管疾病史而属于CHD事件高危人群的患者,推荐的起始剂量为20-40mg/天。对于只需中度降低低密度脂蛋白胆固醇的患者,起始剂量为10mg。对于同时服用环孢菌素,达那唑、贝特类(非诺贝特除外)或烟酸类药物、胺碘酮、维拉帕米以及严重肾功能不全的病人,其推荐剂量如下。

推荐剂量范围为每天5-80mg,晚间一次服用,所用剂量应根据基础低密度脂蛋白胆固醇水平,推荐的治疗目标和患者反应进行个体化调整。调整剂量应间隔4周或以上。

应定期监测胆固醇水平。当低密度脂蛋白胆固醇水平降至75mg/dl(1.94mmol/l)或血浆总胆固醇水平降至140mg/dl(3.6mmol/l)以下时,应考虑减少本品的服用剂量。

纯合子家族性高胆固醇血症

根据一项对照临床研究的结果,对纯合子家族性高胆固醇血症患者,本品的推荐剂量为每天40mg,晚间一次服用;或每天80mg,分20mg,20mg和晚间40mg三次服用。

本品可与其它降脂疗法联合应用(如低密度脂蛋白提取法),当无法使用这些方法时也可单独使用本品。

服用环孢菌素

本品与环孢菌素同时服用时(见注意事项中的肌肉作用和药物相互作用)治疗的起始剂量为5mg/天,不应超过10mg/天。

协同治疗

本品单独应用或与胆酸螯合剂协同应用时均有效。

若病人在服用本品时,同时应用环孢菌素、达那唑,吉非贝齐,其它贝特类(非诺贝特除外)或降脂剂量的烟酸(≥1克/天).本品的剂量不应超过每天10mg。若病人与本品一起同时服用胺碘酮或维拉帕米,本品的剂量不应超过每天20mg。(见注意事项,肌病/横纹肌溶解和药物相互作用)。

肾功能不全的患者

由于本品经肾脏排泄不明显,故轻、中度肾功能不全患者不需调整剂量,然而、对于严重肾功能不全的患者(肌酐清除率<30ml/分钟)应慎用本品,此类患者的起始剂量应为每天5mg.并密切监测。

杂合子家族性高胆固醇血症儿童患者(10-17岁)

对杂合子家族性高胆固醇血症10-17岁的儿童患者,本品推荐的起始剂量为每天10mg,晚间一次服用。推荐的剂量范围为每天10-40mg,推荐的最大剂量为每天40mg。所用剂量应根据推荐的治疗目标进行个体化调整(见药理毒理;临床试验)。

【不良反应】

本品一般耐受性良好,大部分不良反应轻微且为一过性。在对照临床研究中不足2%的病人因本品的不良反应而中途停药。

在上市前的对照临床研究中,研究者认为与药物有关(分为可能,很可能或肯定)且发生率≥1%的不良反应有腹痛、便秘和胃肠胀气;发生率为0.5-0.9%的不良反应有疲乏无力和头痛。

肌病的报道很罕见。

在HPS研究中(见临床试验),共有20536名患者每日服用本品40mg (n=10269)或安慰剂(n=10267),平均观察时间为5年,两组间的安全性相似。这项大型试验只记录了严重不良反应和因副作用而退出研究的人数。两维间因不良反应退出的比例是相似的(辛伐他汀组48%,安慰剂5.1%)。辛伐他汀组中的肌病发生率小于0.1%。辛伐他汀组和安慰剂组的转氨酶升高(重复检查中,超过正常值上限3倍以上)的比例分别为0.21%(n=21)和0.09%(n=9)。

在北欧辛伐他汀生存研究(4S)中,4444名患者每天服用本品20-40mg(n=2221)或安慰剂(n=2223),随访时间的中位数为5.4年,两组间的安全性及耐受性相似。

在无对照临床研究或上市后的应用中报道过下列不良反应:恶心、腹泻、皮疹、消化不良、瘙痒、脱发、晕眩、肌肉痉挛、肌痛、胰腺炎、感觉异常、外周神经病变、记忆缺陷、失眠、抑郁、呕吐、贫血、勃起功能障碍和间质性肺病。极少发生横纹肌溶解和肝炎/黄疸,极罕见有肝衰竭的发生。包括下列一项或多项症状的明显的过敏反应综合症罕有报道:血管神经性水肿、狼疮样综合征、风湿性多发性肌痛、皮肤肌炎,脉管炎、血小板减少症、嗜酸性细胞增多、ESR升高、关节炎,关节痛、荨麻疹、光敏感,发烧、潮红、呼吸困难以及不适。

实验室检查发现

血清转氨酶显著和持续性升高的情况罕有报道。曾报道过碱性磷酸酶和γ-谷氨酸转肽酶升高的情况。肝功能检查异常为轻微和一过性的。来源于骨骼肌的血清肌酸激酶(CK)升高的情况已有报道(见注意事项)。

儿童患者(年龄10-17岁)

在一项包括年龄10-17岁的儿童杂合子家族性高胆固醇血症患者的研究中(n=175)、ZCCOR治疗组的安全性和耐受性总体与安慰剂治疗组类似。(见注意事项,儿童用药,临床试验)。

【禁忌】

  1. 对本品任何成份过敏者

  2. 活动性肝脏疾病或无法解释的血清转氨酶持续升高者

  3. 怀孕和哺乳期妇女(见注意事项,怀孕和哺乳期妇女用药)

【注意事项】

肌病/横肌溶解

与其它HMG-CoA还原酶抑制剂一样,辛伐他汀偶尔能引起肌病,表现为肌肉痛,触痛或乏力,并伴随肌酸激酶(CK)升高,超过正常上限的10倍。肌病有时形成横纹肌溶解,伴或不伴继发于肌红蛋白尿的急性肾衰,由此发生的致命性事件极少。血浆中HMG-CoA还原酶抑制剂水平很高时肌病的危险增加。

辛伐他汀与下列药物同时应用可增加肌病/横纹肌溶解的危险

CYP3A4抑制剂:伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素、Telithromycin(泰利霉素),HIV蛋白酶抑制剂,或奈法唑酮,尤其在与高剂量的辛伐他汀合用时危险性增加(见药物相互作用,CYP3A4相互作用)

其它药物

吉非贝齐和其它贝特类(非诺贝特除外),或降脂剂量(≥1克/天)的烟酸,尤其与高剂量的辛伐他汀合用时(见药物相互作用中的与单独应用能引起肌病的降脂药物的相互作用)。当非诺贝特与辛伐他汀合用时,没有证据显示肌病的危险超过它们单独使用时发生的危险总和。

环孢菌素或达那唑,尤其在与高剂量的辛伐他汀合用时(见药物相互作用,其它药物相互作用)。

胺碘酮或维拉帕米,与高剂量的辛伐他汀同用时危险增加(见药物相互作用,其它药物相互作用)。在一项正在进行的临床试验中,同时服用辛伐他汀80mg和胺碘酮的病人发生肌病的报道为6%。

地尔硫卓:同时服用地尔硫卓和辛伐他汀80mg会导致肌病的发生轻微增加。这种病人肌病发生的危险性约为1%。在临床试验中,服用辛伐他汀40mg的同时无论是否合用地尔硫卓,病人发生肌病的危险性相似。(见药物相互作用,其它药物相互作用)。

夫西地酸:同时服用夫西地酸和辛伐他汀会导致肌病的发生增加。(见药物相互作用,其它物相互作用,药代动力学)。

与其他HMG-CoA还原酶抑制剂相似,肌病/横纹肌溶解的危险是与剂量相关的。有41050名服用本品的临床试验数据库中共有24747名患者(约60%)服用本品至少4年,病人在被仔细监测和排除一些相互作用的药物应用外,20mg的辛伐他汀肌病的发生率大约为0.02%、40mg为0.08%、80mg为0.53%。

因此

  1. 使用辛伐他汀时,要避免同时应用CYP3A4抑制剂(如伊曲康唑,酮康唑、红霉素、克拉霉素、Telithromycin(泰利霉素)、HIV蛋白酶抑制剂或奈法唑酮)。如果不可避免的与伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素或Telithromycin(泰利霉素)同用,在这些药物治疗期间要暂停辛伐他汀的应用。如果与说明书上所列的对CYP3A4有抑制作用的其它药物同用.要避免治疗剂量的应用,除非联合治疗的益处大于增加的危险。

  2. 同时服用环孢菌素,达那唑,吉非贝齐、其它贝特类(非诺贝特除外)或降脂剂量(≥每天1克)的烟酸的病人,辛伐他汀的剂量不能超过每天10mg。应避免辛伐他汀与吉非贝齐联合应用,除非联合治疗的益处超过增加的危险。接受其它贝特类(非诺贝特除外)、烟酸,环孢菌素或达那唑治疗的病人,在服用辛伐他汀时,应仔细权衡降脂的益处和联合应用带来的危险。因非诺贝特和辛伐他汀单独使用时都可能引起肌病,这两种药物的联合治疗应慎用。贝特类或烟酸与辛伐他汀相加通常不会进一步降低LDL-C.但可能会进一步降低TG和增加HDL-C。在小规模,短期的临床研究中,经仔细监测,贝特类或烟酸与低剂量的辛伐他汀的联合应用没有肌病的发生。

  3. 同时服用胺碘酮或维拉帕米的病人,辛伐他汀的剂量不应超过每天20mg。联合应用时,除非带来的临床益处超过肌病增加的危险,应该避免辛伐他汀的剂量超过每天20mg。

  4. 同时服用夫西地酸和辛伐他汀的病人应该密切监测,可能要考虑暂时中止辛伐他汀治疗。

  5. 所有病人在开始辛伐他汀治疗或增加辛伐他汀剂量时,要告知病人肌病的危险。若有任何不能解释的肌肉痛,触痛或乏力时,要及时报告。如果诊断或可疑为肌病,要立即中止辛伐他汀治疗。存在这些症状.和/或CK水平大于正常上限的10倍提示为肌病。在多数病例中,当病人及时中止治疗后,肌肉症状和CK增加会恢复。开始用辛伐他汀治疗或增加剂量的病人,要定期测定CK水平,但这样的监测不能保证防止肌病的发生。

  6. 许多用辛伐他汀治疗发展为横纹肌溶解的病人病史复杂,包括肾功能不全,通常是长期糖尿病的后果。这样的病人应密切监测。用辛伐他汀治疗的病人在进行择期大手术之前和任何其它比较严重的内科或外科情况变化下应暂时停用几天。肝脏作用临床研究中,少数接受辛伐他汀治疗的成年患者出现血清转氨酶持续升高(高于正常值上限3倍)。这些患者间断或终止用药后,转氨酶水平通常缓慢地降低到治疗前水平。这种转氨酶升高不伴有黄疸或其它的症状或体征,没有过敏的表现,这些患者中的一部分人在辛伐他汀治疗前肝功能检查异常和/或饮用过大量的酒精。

  7. 在北欧辛伐他汀生存研究中,整个研究期间有一种以上转氨酶升高超过正常值上限3倍的患者数.在辛伐他汀组和安慰剂组之间没有显著差[14(0.7%):12(0.6%)]。辛伐他汀组SGPT(ALT)单项升高达到正常值上限3倍的出现频率在研究的第一年中明显较高(20:8,P=0.023),但此后就不再明显。转氨酶的升高导致辛伐他汀治疗组(n=2221)中8名患者及安慰剂组(n=2223)中5名患者停药。4S研究中,用辛伐他汀治疗的1986名患者在基线时肝功能检查(LFTs)正常,仅有8人(0.4%)在5.4年(中位随访期)中转氨酶连续超过正常值上限3倍和/或由于转氨酶升高而停药。此研究中所有患者辛伐他汀的起始剂量均为20mg,其中37%的患者在治疗过程中调整到40mg。

  8. 在包括1105名患者的2项对照临床研究中,认为与药物有关的肝转氨酶持续升高6个月的发生率,在40mg和80mg剂量组分别为0.7%和1.8%。在HPS研究中,20536名患者被随机分配服用辛伐他汀每日40mg或安慰剂,转氨酶升高超过正常值上限3倍的发生率在辛伐他汀组和安慰剂组分别为0.21%和0.09%。建议在治疗开始前和随后的有临床指征时进行肝功能检查。对剂量调整到80mg的患者应在增量开始前,增量至80mg后的3个月以及随后的第一年治疗中定期(比如半年)增加一次检查。对剂量调整到80mg的患者在3个月时应增加一次检查。应特别注意出现血清转氨酶升高的患者,对这些患者应及时重复测定并于此后增加肝功能检查的频率。如果转氮酶水平表现为上升趋势,尤其是转氨酶值上升到正常值上限3倍并持续不降时,应停药。

  9. 对饮用大量酒精和/或有既往肝脏病史的患者,应谨慎使用该药。辛伐他汀禁用于活动性肝脏疾病或原因不明的转氨酶升高的患者。

  10. 与其它降脂药一样,辛伐他汀治疗后有血清转氨酶中度(低于正常上限的3倍)升高的报道。这些变化在辛伐他汀治疗开始后很快出现,但往往是暂时的,不伴有任何症状并且不需要中断治疗。

  11. 眼科检查

    即使在没有任何药物治疗时,随着年龄的增长晶状体混浊的发病率也会增加。长期临床研究资料显示,辛伐他汀对人的晶状体无不良影响。

【药物相互作用】

与CYP3A4相互作用

辛伐他汀通过CYP3A4代谢但没有CYP3A4抑制活性,因此它不会影响通过CYP3A4代谢的其它药物的血浆浓度。有效的CYP3A4抑制剂(如下)通过减少辛伐他汀的消除而增加肌病的危险(见注意事项,肌病/横纹肌溶解)

伊曲康唑

酮康唑

红霉素

克拉霉素

Telithromcin(泰利霉素)

HIV蛋白酶抑制剂

奈法唑酮

与其它单独应用能引起肌病的降脂药物的相互作用

与下列降脂药物合用肌病的危险增加,这些药物虽不是有效的CYP3A4抑制剂,但是

单独应用能引起肌病。

见注意事项,肌病/横纹肌溶解。

吉非贝齐

其它贝特类(非诺贝特除外)

当非诺贝特与辛伐他汀合用时,没有证据显示肌病的危险超过它们单独使用时发生的危险总和。

烟酸(≥每天1克)其它药物相互作用环孢菌素或达那唑:同时与环孢菌素或达那唑合用会增加肌病/横纹肌溶解的危险,特别是与大剂量辛伐他汀合用时(见注意事项,肌病/横纹肌溶解)。

胺碘酮或维拉帕米:胺碘酮或维拉帕米同时与大剂量辛伐他汀合用会增加肌病/横纹肌溶解的危险(见注意事项,肌病/横纹肌溶解)

地尔硫卓:同时服用地尔硫卓和辛伐他汀80mg的病人,其肌病发生的危险性会轻微增加。(见注意事项、肌病/横纹肌溶解)

夫西地酸:同时服用夫西地酸和辛伐他汀的病人、其肌病发生的危险性可能会增加。(见注意事项,肌病/横纹肌溶解;药代动力学)。

其他相互作用

葡萄柚汁含有一种或多种抑制CYP3A4的成份,能增加经CYP3A4代谢的药物的血浆水平。常规饮用量(每日一杯250ml)所产生的影响很小(通过测定浓度-时间曲线下面积,血浆HMG-CoA还原酶抑制活性增加了13%)且无临床意义。然而,在辛伐他汀治疗期间,大量的饮用(每天超过1升)则显著增加血浆HMG-CoA还原酶抑制剂的活性,应加以避免(见注意事项,肌病/横纹肌溶解)。

香豆素衍生物

在一项健康志愿者和另一项高胆固醇血症患者参加的临床研究中,每天服用辛伐他汀20-40mg,能中度提高香豆素类抗凝剂的抗凝效果。以凝血酶原时间国际标准化比率(INR)计,健康志愿者组的凝血酶原时间从基线的1.7延长到1.8秒,高胆固醇血症患者组从2.6延长到3.4秒。对于使用香豆素抗凝剂的患者,应在使用辛伐他汀之前测定其凝血酶原时间,并在治疗初期经常测量,以保证凝血酶原时间无明显变化。一旦记录下稳定的凝血酶原时间,应建议患者在服用香豆素类抗凝剂期间定期监测凝血酶原时间。如调整辛伐他汀剂量或停药,应重复以上步骤。对于未服用香豆泰类抗凝剂的患者,出血或凝血酶原时间变化与服用辛伐他汀无关。

【包装】

铝塑板,5片/盒、7片/盒、7片×2板/盒,7片×4板/盒。

【药物分类】

调脂药物