注射用硼替佐米

【药品名称】

通用名:注射用硼替佐米

商品名:万珂

【生产企业】

BSP Pharmaceuticals S.p.A.

【成份】

活性成分:硼替佐米

辅料:甘露醇、氮气

【适应症】

多发性骨髓瘤

本品可联合美法仑和泼尼松(MP方案)用于既往未经治疗的且不适合大剂量化疗和骨髓移植的多发性骨髓瘤患者的治疗;或单药用于至少接受过一种或一种以上治疗后复发的多发性骨髓瘤患者的治疗。

套细胞淋巴瘤

本品可联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松,用于既往未经治疗的并且不适合接受造血干细胞移植的套细胞淋巴瘤成人患者;或用于复发或难治性套细胞淋巴瘤患者的治疗,患者在使用本品前至少接受过一种治疗。

【规格】

3.5mg

【用法用量】

本品可采用下列给药方法:

  • 3-5秒静脉推注(浓度1 mg/mL),或者

  • 皮下(浓度2.5 mg/mL)

由于每种给药途径的重溶浓度不同,因此计算给药体积时须仔细。

鞘内注射会导致死亡。

未经治疗的多发性骨髓瘤患者

本品在联合口服美法仑和口服泼尼松进行治疗时,每个疗程6周(如表1所示),共9个疗程。在第1~4疗程内,每周给予本品2次(第1、4、8、11、22、25、29和32天)。在第5~9疗程内,每周给予本品1次(第1、8、22和29天)。两次给药至少间隔72小时。

本品与美法仑、泼尼松联合治疗的剂量调整

本品与美法仑、泼尼松联合治疗的任一疗程开始之前,患者应符合以下条件:

  • 血小板计数应≥70×109/L ,ANC应≥1.0×109/L

  • 非血液学毒性应降至1级或基线水平

美法仑和泼尼松的有关信息请参见其说明书。

复发的多发性骨髓瘤患者和复发的套细胞淋巴瘤患者

单药

治疗推荐剂量

本品的推荐剂量为单次注射1.3mg/m2,每周注射2次,连续注射2周(即在第1、4、8和11天注射)后停药10天(即从第12至第21天)。

3周为1个疗程,两次给药至少间隔72小时。

对于超过8个疗程的延续性治疗,可按标准方案给药。对于复发的多发性骨髓瘤患者,也可以按每周1次给药、连续给药4周的维持方案(第1、8、15和22天),随后是13天的休息期(第23至35天)。

剂量调整以及重新开始治疗

当发生任何3级非血液学毒性或任何4级血液学毒性(不包括下面讨论的神经病变)时,应暂停本品治疗。一旦毒性症状得到缓解,可以重新开始本品的治疗,剂量减少25%(例如:1.3mg/m2降低到1.0mg/m2;1.0mg/m2降低到0.7mg/m2)。

如果患者发生与本品治疗有关的神经性疼痛或外周感觉神经病,建议按下表推荐的调整剂量进行治疗,主治医生应根据患者实际病情选择合适的剂量调整方案。有因严重自主神经病变导致中断或停止治疗的报告。如果患者本身患有严重的神经病变,只有权衡利弊后方可使用本品。

未经治疗的套细胞淋巴瘤患者

本品与利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松联合用药的推荐剂量

本品剂量参见单药治疗部分。需治疗6个疗程,对于在第6个疗程首次记录缓解的患者,推荐再接受2个疗程的治疗。

3周为1个疗程,在每个疗程的第1天静脉输注以下药物:利妥昔单抗375 mg/m2 、环磷酰胺750 mg/m2 、多柔比星50 mg/m2 。在每个疗程的第1、2、3、4和5天口服泼尼松100 mg/m2

未经治疗的套细胞淋巴瘤患者在治疗期间的剂量调整

每个疗程的第1天之前(第一疗程除外):

  • 血小板计数应≥100×109 /L且中性粒细胞绝对计数(ANC)应≥1.5×109 /L

  • 血红蛋白应≥8g /dL(≥4.96 mmol /L)

  • 非血液学毒性应已恢复到1级或基线水平 如果发生任何3级非血液学毒性或3级血液学毒性(不包括神经病变),必须暂停本品治疗。

肝功能损伤患者

轻度肝功能损伤患者不需要调整起始剂量并应按推荐剂量治疗。中重度肝功能损伤患者使用本品的起始剂量应降为0.7mg/m2 ,根据患者第一个周期的耐受性,随后的治疗剂量增加至1.0mg/m2或进一步降至0.5mg/m2

肾功能损伤的患者

本品的药代动力学不受患者肾功能损伤程度的影响,故肾功能损伤的患者无需调整本品的剂量。由于透析会降低本品的浓度,故应该在透析结束后再给予本品。

给药方法

本品采取静脉或皮下给药。静脉给药时,本品应通过外周或中心静脉内导管进行3-5秒静脉推注,之后使用0.9%氯化钠注射液进行冲洗。皮下给药时,应将重溶溶液注射到大腿(右侧或左侧)或腹部(右侧或左侧)。多次皮下注射时应轮换使用不同注射部位。

如果皮下注射本品之后发生局部注射部位反应的话,可采用较低浓度(用1 mg/mL替代2.5 mg/mL)的本品溶液进行皮下给药,或者转为静脉注射。

【不良反应】

复发或难治性多发性骨髓瘤患者静脉注射给药的临床试验不良反应总结

在三项临床研究中评价了硼替佐米在推荐剂量1.3mg/m2 下的疗效和安全性,包括一项随机的地塞米松对照III期试验(M34101-039),治疗669例经1~3线治疗后复发或难治性多发性骨髓瘤患者;一项单臂、开放性、多中心的II期试验,治疗202例至少曾接受过2种治疗且近期发现疾病进展的患者(M34100-025);一项评价硼替佐米剂量-效应的II期临床试验,对复发性多发性骨髓瘤患者使用硼替佐米1.0mg/m2 或1.3mg/m2 治疗(M34100-024),这些患者曾在一线治疗过程中或过后发生疾病进展或复发。

表6:在治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的II期和III期临床试验中硼替佐米的不良反应







复发的多发性骨髓瘤患者静脉注射给药对比皮下给药的临床试验不良反应总结

在一项III期临床试验中评价硼替佐米皮下给药在推荐剂量1.3mg/m2下的安全性和有效性。这是一项在222名复发的多发性骨髓瘤患者中进行的皮下给药对比静脉注射给药的随机、对照试验。



虽然静脉注射给药与皮下给药治疗组的总体安全性数据类似,下表重点列出了在两个治疗组中总发生率相差超过10%的药物不良反应。

接受皮下给药的患者发生3级或以上毒性的治疗中出现的药物不良反应的总发生率比静脉给药组低13%(分别为57% 对 70%),导致停用硼替佐米的比例比静脉给药组低5%(22% 对 27%)。

有关腹泻(皮下组为24% 对静注组为36%)、胃肠和腹部疼痛(皮下组为6% 对静注组为19%)、虚弱状态(皮下组为27% 对静注组为39%)、上呼吸道感染(皮下组为14% 对静注组为26%)以及周围神经病变(不另分类)(皮下组为38% 对静注组为53%)的总体发生率,皮下组比静注组低12%~15%。另外,3级及以上毒性的周围神经病变的发生率皮下组比静注组低10%(皮下组为6% 对静注组为16%),而且因外周感觉神经病而停药的比例皮下组比静注组低8%。

有6%的患者报告在皮下给药后出现了局部不良反应,多数为发红。只有2名(1%)受试者报告有重度反应。这些重度局部反应包括1例瘙痒,1例发红。这些反应很少导致剂量调整,经过6天(中位数)后均消退。

复发的多发性骨髓瘤患者的再治疗

下表总结了经静脉注射硼替佐米再治疗的复发的多发性骨髓瘤患者中,至少10%患者报告的硼替佐米药物不良反应(MMY-2036研究)。



硼替佐米联合给药治疗复发的多发性骨髓瘤患者的临床试验总结

下表总结了接受硼替佐米联合地塞米松(MMY-2045研究)或硼替佐米联合聚乙二醇多柔比星脂质体(DOXIL-MMY-3001研究)治疗复发的多发性骨髓瘤,至少10%患者报告的药物不良反应。





未经治疗的多发性骨髓瘤患者的临床试验不良反应总结

下表列出了在一项前瞻性III期研究中,未经治疗的340例多发性骨髓瘤患者,硼替佐米静脉注射(1.3 mg/m2 )合用MP联合疗法[美法仑(9mg/m2 )和泼尼松(60mg/m2 )]的安全性数据。

带状疱疹病毒再激活

医生应考虑对使用硼替佐米的患者给予抗病毒预防性治疗。在参加III期研究的未经治疗的多发性骨髓瘤患者中,与MP治疗组相比,带状疱疹的再激活在硼替佐米合用MP组的患者中更常见(分别为4%和14%)。

在硼替佐米合用MP治疗组中,26%的患者接受了抗病毒预防,在未接受预防性抗病毒治疗的患者中带状疱疹发生率为17%,而在接受预防性抗病毒治疗的患者中为3%。

在未经治疗的且适合骨髓移植的多发性骨髓瘤患者接受硼替佐米静脉注射(1.3mg/m2)后,可能与硼替佐米有因果关联的不良反应列于下表。在MMY-3003研究中,410名接受硼替佐米联合多柔比星和地塞米松治疗的患者与411名接受长春新碱、多柔比星和地塞米松治疗的患者进行对比;在IFM2005-01研究中,239名接受硼替佐米仅联合地塞米松治疗的患者与239名接受长春新碱、多柔比星和地塞米松治疗的患者进行对比;在MMY-3010研究中,130名接受硼替佐米联合沙利度胺和地塞米松治疗的患者与126名接受沙利度胺和地塞米松治疗的患者进行对比。上述三项研究(MMY3003、IFM2005-01和MMY3010)若在移植情况下进行,则下表中所列不良反应仅限于诱导期。

中国患者的不良反应

此项针对未经治疗的多发性骨髓瘤患者的研究入选了41例中国患者,其中20例被随机分入硼替佐米联合MP治疗组,21例被随机分入MP治疗组。下表列出了中国患者在治疗中出现的药物相关不良事件。

未经治疗的套细胞淋巴瘤患者的临床试验总结

表14描述了一项前瞻性随机研究的安全性数据,该研究中240例未经治疗的套细胞淋巴瘤患者接受硼替佐米静脉注射(1.3 mg/m2 )与利妥昔单抗(375 mg/m2 )、环磷酰胺(750 mg/m2 )、多柔比星(50 mg/m2 )和泼尼松(100 mg/m2)(VcR-CAP)联合治疗。

两组中≥3级出血事件的发生率相似(VcR-CAP组4例,R-CHOP组3例)。VcR-CAP组的所有≥3级出血事件均消退且无后遗症。

VcR-CAP组中有31%患者报告了感染,R-CHOP组中有23%患者报告了感染。两组均报告了呼吸道和肺部感染事件,主要的首选术语为感染性肺炎(VcR-CAP组为8%,R-CHOP组为5%)。

VcR-CAP组和R-CHOP组带状疱疹再激活的发生率分别为4.6%和0.8%。研究方案修订版中规定必须使用预防性抗病毒治疗。



上市后经验

以上临床试验中未报告的,但有临床重要意义的药物不良反应列于表15。

以下不良反应的发生率是基于硼替佐米上市后的全球用药经验。不良反应根据发生频率分为:十分常见(≥1/10);常见(≥1/100,且<1/10);偶见(≥1/1000,且<1/100);罕见(≥1/10000,且<1/1000);十分罕见(<1/10000,包括个别病例)。

如下自发报告的不良反应数据并不能精确评价在临床试验和流行病学研究中得出的发生率。并不代表临床试验或流行病学研究中所示的真实发生率。

表15: 上市后不良反应报告

【禁忌】

对硼替佐米、硼或者甘露醇过敏的患者禁用。

【注意事项】

应在有抗肿瘤药物使用经验的医生监督下使用,且应在使用本品的过程中频繁地监测全血细胞计数(CBC)。本品为抗肿瘤药物,配制时应小心,戴手套操作以防皮肤接触。

硼替佐米曾有因不慎的鞘内注射而致死亡的病例报告。因此,本品仅用于静脉和皮下给药,严禁鞘内注射。

总体上,硼替佐米单药治疗的安全性特点与联合美法仑和泼尼松的治疗方案观察到的相似。

周围神经病变

使用本品治疗可能会导致周围神经病变(PN),主要影响感觉神经,但是也有伴或不伴外周感觉神经病的重度运动神经病的报告。

曾出现周围神经病变症状(脚或手有麻木、疼痛或灼烧感)或周围神经病变体征的患者在使用本品治疗期间神经病变的症状(包括≥3级)可能加重。

建议监测此类患者神经病变的症状,如灼烧感、感觉过敏、感觉减退、感觉异常、不适感、神经性疼痛或乏力。

在一项对比硼替佐米静脉注射与皮下注射的III期试验中,皮下给药组2级及2级以上的周围神经病变事件的发生率为24%,静脉给药组为41% (p=0.0124)。皮下组3级及3级以上的周围神经病变的发生率为6%,而静注组为16% (p=0.0264)(表 8)。

因此在静脉注射与皮下注射两组治疗反应率相当的基础上,从皮下给药开始治疗可使已有周围神经病变或周围神经病变高危患者获益。

如果患者出现新的周围神经病变或其症状加重,可能需要调整本品的剂量、治疗方案或调整为皮下给药途径。在一项硼替佐米对地塞米松单药治疗多发性骨髓瘤的III期试验中,随着剂量的调整,有51%的2级及2级以上的周围神经病变患者报告周围神经病变有改善或消失。在一项多发性骨髓瘤的II期试验中,因2级神经病变而退出或有3级及以上周围神经病变的患者中有73%报告周围神经病变改善或消失。在套细胞淋巴瘤中尚未对周围神经病变的长期转归进行过研究。

低血压 在单药治疗多发性骨髓瘤的II期和III期试验中,低血压(直立性或体位性及未特殊说明的低血压)的发生率为11%至12%。此现象在整个治疗过程中均能观察到。对于有晕厥的病史、正在服用能导致低血压的药物或者脱水的患者,建议慎用本品。可以通过调整抗高血压药物、补液或使用盐皮质类激素和/或拟交感神经药物治疗直立性或体位性低血压。

心脏疾病

有发生急性充血性心衰或恶化,和/或发生左心室射血分数降低的报告,其中包括无左心室射血分数降低风险或危险系数极低患者的报告。

应对存在此危险的患者或有心脏疾病的患者进行密切监测。一项单药治疗多发性骨髓瘤的III期试验中,硼替佐米组突发心脏疾病的发生率为15%,地塞米松组为13%。两组心力衰竭(急性肺水肿、心力衰竭、充血性心力衰竭、心源性休克、肺水肿)的发生率相似,分别为5%和4%。有发生QT间期延长的个别案例,但并未确立因果关系。

肝脏的不良事件

对于那些同时使用多种其它药物的患者和有严重基础疾病的患者有罕见的急性肝功能衰竭的报告。其它的肝脏不良事件包括肝酶升高、高胆红素血症和肝炎。停止使用本品,上述改变可能是可逆的。对这些患者再次给药的信息有限。

肺部疾病

曾有患者发生病因不明的急性弥漫性浸润性肺部疾病的报告,例如非感染性肺炎、间质性肺炎、肺浸润性和急性呼吸窘迫综合症(ARDS)。上述事件中有些是致死性的。日本对上述事件的报告比例较高。对于新出现的肺部疾病症状或症状恶化的患者,应迅速诊断并及时救治。

在一项临床试验中,2例复发的急性髓性白血病患者在接受大剂量(每天2g/m2)的阿糖胞苷持续输注合并柔红霉素和硼替佐米治疗的初期发生了ARDS而死亡。

有报告不伴有左心衰或严重肺疾病的患者出现与硼替佐米相关的肺动脉高压。出现新的心肺疾病或加重,应迅速进行全面诊断评价。

可逆性后部脑病综合征(PRES)

硼替佐米治疗的患者曾报告出现PRES。PRES是一种罕见的、可逆的神经障碍,可表现为癫痫发作、高血压、头痛、昏睡、意识模糊、失明以及其他视觉和神经障碍。脑成像,最好是MRI(磁共振成像)可用于证实该诊断。出现PRES的患者应停用本品。曾有PRES史的患者重新开始本品治疗的安全性尚不清楚。

实验室检查

在使用本品治疗期间应密切监测全血细胞计数。

血小板减少症/中性粒细胞减少症

本品可引起血小板减少症和中性粒细胞减少症,通常在每个疗程的第11天血小板降到最低值,在下一个疗程开始时恢复到基线水平。血小板计数降低和恢复这种周期性模式在对多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤的研究中保持一致,并且在任一给药方案中未观察到累积血小板减少症和中性粒细胞减少症的现象。在每次给药前应对血小板计数进行监测。当血小板计数<25000/µL,应停止治疗。

已有与硼替佐米相关的胃肠或脑内出血的报告,此类患者应考虑输血和支持疗法。在一项硼替佐米对比地塞米松的单药治疗多发性骨髓瘤的研究中,平均血小板计数最低值约为基线的40%。

血小板减少的严重程度与治疗前血小板计数的关系列于表16。地塞米松组和硼替佐米组重要的出血事件的发生率(≥3级)相似,分别为5%和4%。

在既往未经治疗的套细胞淋巴瘤患者中进行了一项硼替佐米与利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松(VcR-CAP)联合治疗研究,结果显示VcR-CAP组≥4级血小板减少症不良事件的发生率为32%,而利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松(R-CHOP)组则为2%。VcR-CAP组和R-CHOP组≥3级出血不良事件的发生率分别为1.7%(4例患者)和1.2%(3例患者)。

两组中均无患者因出血事件而死亡。VcR-CAP组中无中枢神经系统(CNS)出血事件,而R-CHOP组中有1例CNS出血事件。VcR-CAP组和R-CHOP组中分别有23%和3%的患者进行了血小板输注。

VcR-CAP组和R-CHOP组≥4级中性粒细胞减少症的发生率分别为70%和52%,VcR-CAP组和R-CHOP组≥4级发热性中性粒细胞减少症的发生率分别为5%和6%。两组中分别有78%和61%的患者接受了集落刺激因子支持性治疗。

胃肠道不良事件

使用本品治疗可能引起恶心、腹泻、便秘和呕吐,有时需要使用止吐药和止泻药治疗。如果患者脱水,应补充体液和电解质。因为患者接受本品治疗可能引起呕吐和/或腹泻,应告知患者采取适当的措施以避免脱水。应告知患者如果出现眩晕、轻度头痛或昏迷应咨询医生。

肿瘤溶解综合征

因为本品是细胞毒性药物,并且可以快速杀死恶性细胞,可能引起肿瘤溶解综合征的并发症。在治疗前处于高肿瘤负荷的患者具有肿瘤溶解综合征的风险,应密切监测此类患者并采取适当的预防措施。

肝功能损伤的患者

本品通过肝酶代谢,在中重度肝功能损伤患者体内的暴露会增加。此类患者在使用本品治疗时应降低起始剂量并应严密监测其毒性。

对驾驶及操作机械能力的影响

本品会引起疲劳、头晕、昏晕或视力模糊。故出现上述症状的患者,不建议驾驶及操作机械。

请置于儿童不易拿到处。

【药物相互作用】

体外和动物离体研究显示,硼替佐米是细胞色素P450(CYP)酶系1A2、2C9、2C19、2D6 和3A4的弱抑制剂。由于CYP2D6对硼替佐米代谢的作用有限(7%),故可以预期慢代谢表型CYP2D6不会影响硼替佐米的整体分布。

在一项药物相互作用的研究中,评价了酮康唑(CYP3A4强效抑制剂)对硼替佐米药代动力学的作用,12例患者的数据结果显示硼替佐米AUC平均增加了35%。因此,当硼替佐米与CYP3A4抑制剂(如酮康唑、利托那韦)合用时应对患者进行密切的监测。

在一项药物相互作用的研究中,评价了奥美拉唑(CYP2C19强效抑制剂)对硼替佐米的药代动力学的作用,17例患者的数据结果显示其对硼替佐米的药代动力学无明显影响。

在一项药物相互作用试验中评价利福平(CYP3A4强诱导剂)对硼替佐米的药代动力学的作用,6名患者的数据显示硼替佐米AUC平均降低45%。因此,不推荐本品与CYP3A4强诱导剂合用,因为其有效性可能会降低。CYP3A4诱导剂如利福平、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥和圣约翰草。在此项药物相互作用试验中还评价了CYP3A4弱诱导剂地塞米松的作用,7名患者的数据显示对硼替佐米的药代动力学没有显著影响。

在一项药物相互作用的研究中,评价了美法仑和泼尼松联合疗法对硼替佐米的作用,21例患者的数据结果显示硼替佐米AUC平均增加了17% 。认为此结果并无临床相关性。

在临床试验中,有糖尿病患者口服降糖药后出现低血糖症和高血糖症的报告。在使用本品治疗时,应密切监测口服抗糖尿病药患者的血糖水平,并注意调节抗糖尿病药的剂量。

告知患者应谨慎合用可能会引起周围神经病变的药物(如胺碘酮、抗病毒药、异烟肼、呋喃妥因或他汀类)及引起血压降低的药物。

【包装】

玻璃药瓶包装;1瓶/盒。

【药物分类】

其它抗肿瘤药