达沙替尼片

【药品名称】

通用名:达沙替尼片

商品名:施达赛

【生产企业】

Bristol-Myers Squibb Company

【成份】

本品主要成份为达沙替尼

【适应症】

本品用于治疗对甲磺酸伊马替尼耐药,或不耐受的费城染色体阳性(Ph+)慢性髓细胞白血病(CML)慢性期、加速期和急变期(急粒变和急淋变)成年患者。

【规格】

20mg;

50mg;

70mg;

100mg

【用法用量】

应当由具有白血病诊断和治疗经验的医师进行治疗。

Ph+慢性期CML的患者推荐起始剂量为达沙替尼100mg,每日1次,口服。服用时间应当一致,早上或晚上均可。

Ph+加速期、急变期(急粒变和急淋变)CML的患者推荐起始剂量为70mg,每日2次,分别于早晚口服(见【注意事项】)。

片剂不得压碎或切割,必须整片吞服。本品可与食物同服或空腹服用。

治疗持续时间:

在临床试验中,本品治疗均持续至疾病进展或患者不再耐受该治疗。尚未对达到完全细胞遗传学缓解(CCyR)后停止治疗的影响进行研究。

为了达到所推荐的剂量,本品共有20mg、50mg、70mg和100mg薄膜衣片四种规格。推荐根据患者的反应和耐受性情况进行剂量的增加或降低。

剂量递增:

在成年Ph+CML患者的临床试验中,如果患者在推荐的起始剂量治疗下未能达到血液学或细胞遗传学缓解,则慢性期CML患者可以将剂量增加至140mg,每日1次,对于进展期(加速期和急变期)CML患者,可以将剂量增加至90mg,每日2次。

不良反应发生时的剂量调整:

骨髓抑制:

在临床试验中,骨髓抑制可以通过下列手段来处理:中断给药、剂量降低或终止研究治疗。必要时给予血小板和红细胞输注。出现耐药性骨髓抑制(如嗜中性粒细胞减少症状持续超过7天)的可使用造血生长因子。表1总结了进行剂量调整的指南。

表1:对中性粒细胞减少症和血小板减少症的剂量调整

非血液学不良反应:

如果在达沙替尼用药过程中发生了重度非血液学不良反应,那么必须停止治疗,直至事件解决。随后,治疗可以以适当降低后的剂量重新开始,剂量降低的程度根据最初事件的严重程度来定。

儿童患者:由于缺少安全性和疗效数据,不推荐本品用于儿童和18岁以下的青少年(见【药理毒理】“药效学特点”)。

老年患者:

在老年患者中没有观察到具有临床意义的与年龄相关的药代动力学方面的差异。没有必要针对老年患者进行专门的剂量推荐。

肝功能损害:

轻度、中度或重度肝功能损害的患者可以接受推荐的起始剂量。尽管如此,本品应慎用于肝功能损害的患者(见【注意事项】和【药代动力学】)。

肾功能损害:

尚未在肾功能降低的患者中进行本品的临床试验(试验排除了血清肌酐浓度>1.5倍正常上限的患者)。由于达沙替尼及其代谢产物在肾脏的清除率<4%,因此,肾功能不全的患者预期不会出现全身清除率的降低。

【不良反应】

国外安全性数据

下列数据为临床试验中2182例患者对本品的暴露情况的总结(起始剂量为100mg每日1次,140mg每日1次,50mg每日2次或70mg每日2次,伴随至少24个月的随访期)。在接受本品治疗的2182例患者中,25%患者的年龄≥65岁,5%患者的年龄≥75岁。中位的治疗持续时间为15个月(范围为0.03至36个月)。

大部分达沙替尼治疗组患者在某个时间出现了不良反应。大部分反应均为轻度至中度。慢性期CML患者中有15%,加速期CML患者中有16%,急粒变CML患者中有15%,急淋变CML患者中有8%,Ph+ALL患者中有8%由于不良反应中止治疗。在慢性期CML患者的III期剂量优化研究中,接受100mg,每日1次治疗的患者中因药物不良反应而中止治疗的比例要低于接受70mg,每日2次治疗的患者(分别为10%和16%);接受100mg,每日1次治疗的患者中断给药和降低剂量的比例也低于接受70mg,每日2次治疗的患者。接受140mg,每日1次治疗的进展期CML和Ph+ALL患者中降低剂量和中断给药的发生率也低于接受70mg,每日2次治疗的患者。

大部分伊马替尼不耐受的慢性期CML患者能够耐受达沙替尼治疗。在慢性期CML的临床研究中,215例对伊马替尼不耐受的患者中,有10例出现了与既往接受伊马替尼治疗时同等程度的3级或4级的非血液学毒性;这10例患者中的8例可通过降低药物剂量得到拄制,并可以继续接受本品治疗。

最常见的不良反应包括体液潴留(包括胸腔积液)、腹泻、头痛、恶心、皮疹、呼吸困难、出血、疲劳、肌肉骨骼疼痛、感染、呕吐、咳嗽、腹痛和发热。与药物相关的发热性中性粒细胞减少症的发生率为5%。

临床试验中推荐在开始本品治疗前,伊马替尼应停用至少7天。

在本品临床研究及上市后经验的患者中报告了下列不良反应(实验室检查结果异常除外)(见表2)。按系统器官分类和发生率列出了以下反应。频率的定义如下:非常常见(≥1/10);常见(≥1/100至<1/10);不常见(≥1/1000至<1/100);罕见(≥1/10000至<1/1000);不详(不能利用现有上市后数据估计)。在每个频率组内,不良反应按严重程度递减的顺序列出。

表2:不良反应总结

a. 包括大脑血肿、大脑出血、硬膜外血肿、颅内出血、出血性卒中、珠网膜下出血、硬膜下血肿和硬膜下出血

b. 包括心室功能不全、心衰、充血性心衰、心肌病、充血性心肌病、舒张功能不全、射血分数降低和心室衰竭。

c. 不包括胃肠道出血和CNS出血;这些不良反应分别是在系统器官分类“胃肠道疾病”和“神经系统疾病”下报告的。

d. 包括药物疹、红斑、多形性红斑、皮肤红变、剥脱性皮疹、全身红斑、生殖器疹、热疹、粟粒疹、皮疹、红斑疹、疱疹、全身皮疹、斑疹、斑丘疹、丘疹、瘙痒疹、脓疱疹、水疱疹、皮肤脱落、皮肤刺激和水泡性荨麻疹。

e. 包括耳部肿胀、结膜水肿、眼部水肿、眼部肿胀、眼睑水肿、面部水肿、生殖器肿胀、重力性水肿、唇肿、局部水肿、黄斑水肿、生殖器水肿、口腔水肿、外周水肿、眼眶水肿、阴茎水肿、眶周水肿、凹陷性水肿、阴囊水肿、面肿和舌水肿。

部分不良反应的描述

骨髓抑制

本品治疗会伴有贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症。上述事件在进展期CML或Ph+ALL患者中要比慢性期CML患者更为常见(见【注意事项】)。

出血

服用本品的患者中报告了与药物相关的出血事件(从瘀斑和鼻衄到3级或4级的胃肠道出血和CNS出血)(见【注意事项】)。重度CNS出血的发生率<1%。有8例患者为致死性,其中6例与CTC 4级血小板减少症相关。3级或4级的胃肠道出血的发生率为4%,通常都需要中断治疗并输血。其它3级或4级出血的发生率为2%。大部分出血相关事件均伴随有3级或4级的血小板减少症。此外,体外和体内的血小板检测提示,本品的治疗对血小板活化作用具有可逆的影响(见【注意事项】)。

体液潴留

不良反应例如胸腔积液、腹水、肺水肿和伴或不伴浅表性水肿的心包积液被统一描述为“体液潴留”。3级或4级的体液潴留的发生率为10%。3级或4级的胸腔和心包积液的发生率分别为7%和1%。3级或4级的腹水和全身水肿的发生率均<1%。1%患者出现了3级或4级的肺水肿。体液潴留的常规处理方法是支持治疗,包括利尿剂或短期的激素治疗。

肺动脉高压(PAH)

上市后报告中报道有患者出现与达沙替尼暴露相关的肺动脉高压(经右心导管插入术确诊的前毛细血管肺动脉高压)。这些病例是在开始达沙替尼治疗后(包括治疗一年多之后)报告过肺动脉高压。在达沙替尼治疗期间报告肺动脉高压的患者常常正合并使用其他药物或者合并除潜在肿瘤之外的疾病。肺动脉高压患者在停用达沙替尼后观察到血流动力学和临床参数改善。

QT间期延长

在5项II期临床试验中,对按照预先指定的时间点获取的865例接受本品70mg每日2次治疗患者的重复基线和治疗时ECG的数据集中进行阅读。使用Fridericia's法对QT间期进行心率校正。在第8天的所有给药后时间点,QTcF间期自基线的平均改变为4-6msec,其95%置信区间的上限<7msec。在临床试验中接受本品的2182例患者中,14(<1%)例患者报告了QTc延长的不良反应。21名患者(≤1%)的QTcF延长至>500msec(见【注意事项】)。

在慢性期CML患者的III期剂量优化研究(中位的治疗持续时间为23个月)中,接受本品100mg,每日1次治疗的患者中胸腔积液和充血性心衰/心功能不全的发生率要低于接受本品70mg,每日2次治疗的患者(表3a)。接受100mg,每日1次治疗的患者中骨髓抑制的发生率也较低(见下面的实验室检查结果异常)。

表3a:在III期剂量优化研究中报告的特定的药物不良反应:慢性期CML

a. 不是本品针对慢性期CML的推荐起始剂量(见用法用量)

b. 包括心室功能不全、心衰、充血性心衰、心脏病、充血性心肌病、舒张功能不全、射血分数降低和心室衰竭。

在进展期CML和Ph+ALL患者的III期剂量优化研究(加速期CML患者的中位治疗持续时间为14个月,急粒变CML患者为3个月,急淋变CML患者为4个月,Ph+ALL患者为3个月)中,接受本品140mg,每日1次治疗的患者中体液潴留(胸腔积液和心包积液)的发生率要低于接受70mg,每日2次的患者(表3b)。

表3b:在III期剂量优化研究中报告的特定的药物不良反应:进展期CML和Ph+ALL

a. 包括心室功能不全、心衰、充血性心衰、心脏病、充血性心肌病、舒张功能不全、射血分数降低和心室衰竭。

实验室检查结果异常:

血液系统:

在CML患者中均出现血细胞减少(血小板减少症,中性粒细胞减少和贫血)。然而,血细胞减少的发生还主要取决于疾病的阶段。表4列出了3级和4级血液学异常的发生率。

表4:临床研究中的CTC 3/4级血液学实验室检查结果异常

CTC分级:中性粒细胞减少症(3级≥0.5-<1.0×109/L,4级<0.5×109/L);血小板减少症(3级≥25-<50×109/L,4级<25×109/L);贫血(血红蛋白3级≥65-<80g/L,4级<65g/L)。

在慢性期CML患者的III期剂量优化研究中,本品100mg,每日1次组中,中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血的发生率要低于本品70mg,每日2次组。

在出现3级或4级骨髓抑制的患者中,通常可以通过短暂中断用药和/或剂量降低得以恢复。只有5%的患者需要中止治疗。多数患者可以继续治疗而没有进一步骨髓抑制的证据。

生物化学:

在慢性期CML患者中,3级或4级的转氨酶或胆红素升高的发生率<1%。在进展期CML和Ph+ALL患者中,上述指标升高的发生率增加至1%至7%。通常可以通过降低剂量或中断治疗得以控制。在慢性期CML的III期剂量优化研究中,患者中3级或4级转氨酶或胆红素升高的发生率均≤1%,在四个治疗组中的发生率接近且均较低。在进展期CML和Ph+ALL的III期剂量优化研究中,所有治疗组患者中3级或4级转氨酶或胆红素升高的发生率为1%至4%。

基线水平正常的达沙替尼治疗组患者中大约有5%在研究期间出现了3级或4级的一过性低钙血症。一般而言,这种血钙降低均不伴有临床症状。出现3级或4级低钙血症的患者常常通过口服补钙即可得以恢复。所有各期的CML患者均报告了3级或4级的低钙血症、低钾血症和低磷血症,但是急粒变或急淋变CML和Ph+ ALL患者中这些事件的发生率增加。慢性期CML患者中3级或4级的肌酐升高的发生率<1%,而在进展期CML患者中的发生率增加至1%至4%。

其他特殊人群

虽然本品在老年患者中的安全性特征与其在年轻人群中的安全性特征类似,但是年龄≥65岁的患者更有可能出现体液潴留和呼吸困难事件,应当对其进行密切的观察(见【注意事项】)。

中国安全性数据

在中国进行的一项开放、单臂、多中心研究中,共有121例患者接受了达沙替尼治疗(慢性期CML的起始剂量为100mg QD,加速期CML/急变期CML/Ph+ALL的起始剂量为70mg BID),随访时间为18个月。多数接受本品治疗的患者出现了不良反应。大多数反应为轻度至中度。不同疾病期的中国患者报告的最常见的非血液学不良反应包括胸腔积液、腹泻、头痛、上呼吸道感染、肺部感染、鼻咽炎、疲乏和发热。报告了与药物相关的出血事件,从鼻衄到3或4级的胃肠道出血和CNS出血(见【注意事项】)。

各疾病期经选择报告的不良反应见表5。

表5:中国患者报告的药物不良反应

大多数骨髓抑制和体液潴留相关的不良事件可以通过中断给药、减低剂量或支持性治疗而恢复。1例急变期CML患者由于血小板减少症而停止治疗,1例由于胸腔积液而停止治疗。

【禁忌】

对达沙替尼或任何一种辅料过敏的患者,禁用本品。

【注意事项】

临床相关的相互作用

达沙替尼是细胞色素P450 (CYP) 3A4的底物和抑制剂。因此,当与其它主要通过CYP3A4代谢或能够调节CYP3A4活性的药物同时使用时,有可能会出现相互作用(见【药物相互作用】)。

达沙替尼与能够强效抑制CYP3A4的药物(例如酮康唑、曲康唑、红霉素、克拉霉素、利托那韦、泰利霉素)同时使用可增加达沙替尼的暴露。因此,在接受达沙替尼治疗的患者中,不推荐同时应用强效的CYP3A4抑制剂(见【药物相互作用】)。

达沙替尼与可以诱导CYP3A4的药物(例如地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、苯巴比妥或含有金丝桃素的中草药制剂,也称为圣约翰草)同时使用可大大降低达沙替尼的暴露,这可能会增加治疗失败的风险。因此,接受达沙替尼治疗的患者,应该选择那些对CYP3A4酶诱导较少的药物进行联用(见【药物相互作用】)。

达沙替尼与CYP3A4底物同时使用可能会增加CYP3A4底物的暴露。因此,当达沙替尼与具有较窄治疗指数的CYP3A4底物联用时应当谨慎,这些底物包括阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齐特、奎尼丁、苄普地尔或麦角生物碱类(麦角胺、双氢麦角胺)(见【药物相互作用】)。

达沙替尼与组胺-2 (H2)拮抗剂(例如法莫替丁)、质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)或氢氧化铝/氢氧化镁同时使用可能会降低达沙替尼的暴露。因此,不推荐同时使用H2拮抗剂和质子泵抑制剂,同时,氢氧化铝/氢氧化镁制剂应在给与达沙替尼前至少2小时,或2小时后给药(见【药物相互作用】)。

特殊人群

基于一项单剂量药代动力学研究的结果,轻度、中度或重度肝功能损害的患者可以接受推荐的起始剂量(见【用法用量】和【药理毒理】“药效学特点”)。但是本品应慎用于肝功能损害的患者(见【用法用量】)。

重要不良反应

骨髓抑制:

达沙替尼治疗会伴随有贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症发生。进展期CML或Ph+ALL患者中,这些事件比慢性期CML患者更为常见。前2个月内应每周进行一次全血细胞计数,随后每月一次,或在有临床指征时进行。骨髓抑制通常都是可逆的,通过暂时停用达沙替尼或降低剂量即可(见【用法用量】和【不良反应】)。

在一项针对慢性期CML患者的III期剂量优化研究中,接受70mg,每日2次治疗的患者中3级或4级的骨髓抑制要比接受100mg,每日1次治疗的患者更为常见。

出血相关事件:

在所有临床研究中,重度中枢神经系统(CNS)出血的发生率为<1%。有8个病例出现了致死性后果,其中6个病例均与通用毒性标准(CTC)的4级血小板减少症相关。3级或4级的胃肠道出血的发生率为4%,通常都需要中断治疗并输血。其它3级或4级出血的发生率为2%。大部分出血相关事件均伴随有3级或4级的血小板减少症(见【不良反应】)。此外,体外和体内的血小板检测提示,本品治疗对血小板活化作用具有可逆的影响。

服用抑制血小板功能的药物或抗凝剂的患者被从最初的本品临床试验中排除。在随后的试验中,如果患者的血小板计数>50000-75000/mm3,那么允许本品与抗凝剂、乙酰水杨酸和非甾体抗炎药(NSAID)同时使用。如果患者需要服用抑制血小板功能的药物或抗凝剂,那么应当谨慎。

体液潴留:

达沙替尼治疗会伴有体液潴留。在所有临床研究中,3级或4级体液潴留的发生率为10%,其中包括3级或4级胸腔积液和心包积液发生率分别为7%和1%。3级或4级腹水和全身水肿的发生率均<1%。3级或4级肺水肿的发生率为1%。出现提示胸腔积液症状(例如呼吸困难或干咳)的患者应当进行胸部X线的评价。重度的胸腔积液可能需要接受胸腔穿刺和吸氧。体液潴留事件的常规处理方法是支持治疗,包括利尿剂和短期的激素治疗。虽然本品在老年患者中的安全性特点与其在年轻人群中类似,但是年龄≥65岁的患者更有可能出现体液潴留和呼吸困难事件,应当对其进行严密的观察。在两项III期的剂量优化研究中,每日1次方案组患者中体液潴留的发生率要低于每日2次方案组(见【不良反应】)。

肺动脉高压(PAH)

上市后报告中有报道过与达沙替尼治疗相关的经右心导管插入术确诊的肺动脉高压(PAH)。这些病例中,在开始达沙替尼治疗后(包括治疗一年多之后)报告过肺动脉高压。在达沙替尼治疗期间报告肺动脉高压的患者常常正服用合并用药或者除潜在恶性肿瘤疾病外还患有合并疾病。

在开始达沙替尼治疗前,应评估患者是否有潜在心肺疾病的症状和体征。对开始治疗后产生呼吸困难和疲劳的患者应评估常见病因,包括胸腔积液、肺水肿、贫血或肺部浸润。在此评估期间,应遵循非血液学不良反应的处理指南(见【用法用量】)。若不良反应为重度,则应暂停治疗直至事件解决或改善。若未发现其他诊断,则应考虑肺动脉高压的诊断。如果确诊了肺动脉高压,应永久停用达沙替尼。应按照标准实践指南进行随访。接受达沙替尼治疗发生肺动脉高压的患者在停止达沙替尼治疗后观察到血流动力学和临床参数改善。

QT间期延长:

体外数据表明,达沙替尼有可能会延长心室复极(QT间期)(见【药理毒理】“临床前安全性数据”)。在II期临床试验中接受达沙替尼治疗的865例白血病患者中,使用Fridericia法校正的QTc间期( QTcF)自基线的平均改变为4-6msec;所有自基线平均改变的95%置信区间的上限均<7msec(见【不良反应】)。在临床试验中接受达沙替尼的2182例患者中,14例(<1%)患者报告了QTc延长的不良反应。21例(≤1%)患者的QTcF>500msec。达沙替尼应当慎用于出现或可能出现QTc延长的患者。这些患者包括低钾血症或低镁血症的患者、先天性QT延长综合症的患者、正在服用抗心律失常药物或其它可以导致QT延长药物的患者,以及接受累积高剂量蒽环类药物治疗的患者。在给予达沙替尼治疗前应当纠正低钾血症或低镁血症。

具有未控制或显著心血管疾病的患者未入选至临床研究中。

充血性心力衰竭、左心功能不全以及心肌梗塞:

接受达沙替尼治疗的258例患者中有5.8%报告心脏不良反应,其中包括1.6%的患者报告心肌病、充血性心力衰竭、舒张功能不全、致死性心肌梗塞以及左心功能不全。对于那些伴有心功能不全体征或症状的患者需进行监测并给予适当治疗。

乳糖

100mg日剂量的本品含有135mg乳糖--水合物,140mg日剂量的本品含有189mg乳糖--水合物。患有罕见的遗传性半乳糖耐受不良、Lapp乳糖酶缺乏症或葡葡糖--半乳糖吸收不良的患者不应服用本品。

对驾驶和操作机器能力的影响

尚未进行研究来评价达沙替尼对驾驶和操作机器能力的影响。应当告知患者在接受达沙替尼治疗期间可能会出现一些不良反应,例如眩晕或视力模糊。因此,推荐在驾驶汽车或操作机器时应当谨慎。

处置注意事项

本品含有一个片芯,外周包裹薄膜衣以避免卫生从业人员接触活性物质。然而,若药片被不小心压碎或破裂,卫生从业人员应当戴上一次性的化疗手套进行适当处置以使皮肤暴露的风险降至最低。

任何未使用的药品或废料均应在符合当地规定的情况下进行处置。

【药物相互作用】

可能增加达沙替尼血浆浓度的活性成分

体外研究表明,达沙替尼是CYP3A4的底物。达沙替尼与强效抑制CYP3A4的药物(例如酮康唑、伊曲康唑、红霉素、克拉霉素、利托那韦、泰利霉素)同时使用可增加达沙替尼的暴露。因此,在接受达沙替尼治疗的患者中,不推荐经全身给予强效的CYP3A4抑制剂。

根据体外实验的结果,在临床相关的浓度下,达沙替尼与血浆蛋白的结合率大约是96%。尚未进行研究来评价达沙替尼与其它蛋白质结合药物的相互作用。发生置换的可能性及其临床意义尚不详。

可能降低达沙替尼血浆浓度的活性成分

当达沙替尼在每晚给予600mg的利福平(强效CYP3A4诱导剂),连续给药8天后,达沙替尼的AUC降低了82%。其它能够诱导CYP3A4活性的药物(例如地塞米松、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或含金丝桃素的中草药制剂例如圣约翰草)可能也会增加达沙替尼代谢并降低达沙替尼的血浆浓度。因此,不推荐强效CYP3A4诱导剂与达沙替尼同时使用。在适合接受利福平或其它CYP3A4诱导剂的患者中,应当使用其它酶诱导作用较低的药物。

组胺2拮抗剂和质子泵抑制剂:

长期使用H2拮抗剂或质子泵抑制剂(例如法莫替丁和奥美拉唑)抑制胃酸分泌很有可能会降低达沙替尼的暴露。在一项针对健康受试者的单次给药研究中,在单次给予本品前10小时给予法莫替丁可使达沙替尼暴露降低61%。在接受本品治疗的患者中,应当考虑使用抗酸药替换H2拮抗剂或质子泵抑制剂(见【注意事项】)。

抗酸药:

非临床数据证实,达沙替尼的溶解度依赖于pH值。在健康受试者中,氢氧化铝/氢氧化镁抗酸药与本品同时使用可使单次给予本品的AUC降低55%,Cmax降低58%。然而,当在单次给予本品前2小时给予抗酸药时,未观察到达沙替尼的浓度或暴露发生相关的变化。因此,抗酸药可在本品给药前2小时或给药后2小时服用(见【注意事项】)。

血浆浓度可被达沙替尼改变的活性成分

达沙替尼与CYP3A4底物同时使用可能会增加CYP3A4底物的暴露。在一项针对健康受试者的研究中,单次给予100mg的达沙替尼可以使辛伐他汀(已知的一种CYP3A4底物)的AUC和Cmax分别增加20%和37%。不能排除多次给予达沙替尼后会增加这种作用的可能性。因此,当达沙替尼与己知具有较窄治疗指数的CYP3A4底物同时使用时应当谨慎,这些底物包括阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齐特、奎尼丁、苄普地尔或麦角生物碱类(麦角胺,双氢麦角胺)(见【注意事项】)。

体外研究数据表明,达沙替尼具有与CYP2C8底物(如格列酮类)相互作用的潜在风险。

【包装】

HDPE塑料瓶装,60片/瓶/盒

铝/铝泡罩包装,7片/盒,14片/盒,28片/盒,56片/盒,60片/盒

【药物分类】

靶向治疗药物