复方雌孕片(Ⅲ)

【药品名称】

通用名:复方雌孕片(Ⅲ)

商品名:倍美罗

【生产企业】

辉瑞制药有限公司

【成份】

本品为复方制剂,其主要成份为:结合雌激素和醋酸甲羟孕酮。

【适应症】

本品适用于有子宫妇女进行下列治疗:

  1. 治疗与绝经相关的中重度血管舒缩症状。

  2. 治疗与绝经相关的中重度外阴和阴道萎缩。当仅为治疗外阴和阴道萎缩症状时,应当考虑局部阴道用药产品。

  3. 预防绝经后骨质疏松症。当仅为预防绝经后骨质疏松症时,应仅在有明显骨质疏松危险的妇女和被认为不适合非雌激素治疗的妇女才考虑使用。

降低绝经后骨质疏松症风险的主要方法是负重锻炼、摄入足够的钙和维生素 D,在有指征时用药物疗法。绝经后妇女平均每天需要 1500mg元素钙。因此,如果没有禁忌症,对饮食中摄入钙量不足的妇女,补充钙剂可能有益。可能也需要每天补充维生素 D 400-800iu,以确保绝经后妇女足够的日摄入量。

激素替代治疗不应或继续用于预防心血管疾病或痴呆。

必须经常认真权衡激素替代治疗的利弊,包括考虑继续治疗时可能出现的风险(见[ 注意事项] - 警告)。雌激素单独使用或与孕激素联合使用,需在权衡妇女个体治疗目标和风险的情况下,使用最低有效剂量和最短疗程。

【规格】

0.3mg,1.5mg

【用法用量】

雌激素单独使用或与孕激素联合使用,需在权衡妇女个体治疗目标和风险的情况下,使用最低有效剂量和最短疗程。应当根据临床需要对病人进行周期性再评估(例如每三个月或六个月一次),以判定是否还有必要继续治疗(见[ 注意事项] - 警告 )。对有子宫的妇女,一旦出现诊断不明的持续性阴道出血或反复发生的异常阴道出血,则应当采用适当的诊断方法如子宫内膜活检以排除恶性肿瘤。

口服,每日一次,每次一片。

  1. 治疗绝经相关中重度血管舒缩症状和/或中重度外阴和阴道萎缩。当仅为治疗中重度外阴和阴道萎缩症状时,应当考虑局部阴道用药产品。

    患者应当用最低有效剂量治疗。一般而言,患者的开始剂量应当是每日 0.3mg/1.5mg 倍美罗。可根据患者的具体反应情况再进行剂量调整。对仍存在出血或点状出血的患者,经过适当评估后可考虑更改治疗剂量。医疗人员应当定期对治疗剂量进行再评估。

  2. 预防绝经后骨质疏松症。当仅为预防绝经后骨质疏松症时,应考虑治疗仅限于有显著骨质疏松症风险的妇女及不适于非雌激素治疗的患者。

    患者应当用最低有效剂量治疗。一般而言,患者的开始剂量应当是每日 0.3mg/1.5mg 倍美罗。根据

    患者个体临床情况和骨密度反应再进行剂量调整。医疗人员应当定期对治疗剂量进行评估。

    在仍有出血或点状出血的患者中,经过适当评价后,可考虑更改治疗剂量。医疗人员应当定期对治疗剂量进行评估。

    患者应该定期接受医师的评估,以决定继续对症治疗的必要性。

【不良反应】

按CIOMS不良反应发生率的分类,对不良反应列表如下:

【禁忌】

  1. 已知或怀疑妊娠。

  2. 诊断未明的生殖道异常出血。

  3. 已知或怀疑患乳腺癌。

  4. 已知或怀疑患雌激素依赖的新生物(肿瘤如子宫内膜癌、子宫内膜增生)。

  5. 活动性或既往患有确诊的静脉血栓栓塞(例如,深静脉血栓、肺栓塞)。

  6. 活动性或近来患有动脉血栓栓塞疾病(例如,中风、心肌梗死)。

  7. 肝功能不良或肝脏疾病(只要肝功能检查不能恢复到正常)。

  8. 对本品任何成分过敏患者。(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。

【注意事项】

警告

  1. 一般情况

    雌孕激素联合治疗:与单用雌激素治疗相比,雌孕激素联合治疗可能会有额外的和/或增加的风险。这些风险包括心肌梗死、肺栓塞、浸润性乳腺癌和卵巢癌风险的增加。

  2. 心血管疾病

    曾有激素治疗(HT)增加心肌梗死(MI)以及中风、深静脉血栓和肺栓塞(PE)风险的报道。

    曾有雌激素治疗(ET)增加中风和深静脉血栓(DVT)风险的报道。

    如果发生或怀疑发生了这些情况,应该立即停用雌激素或雌/ 孕激素。

    应密切观察有血栓疾病风险的患者。

    有发生先兆偏头痛风险的患者,可能有缺血性中风的风险,应进行密切观察。

    动脉脉管性疾病的危险因素(如高血压、糖尿病、吸烟、高胆固醇血症和肥胖)和/ 或静脉血栓栓塞的危险因素(如有VTE 的病史或家族史、肥胖和系统性红斑狼疮)的患者应进行适当地处理。

    中风

    在妇女健康行动(WHI )的雌激素加孕激素亚组研究中,报告所有使用雌激素/ 孕激素(每天0.625mg/2.5mg)的妇女与安慰剂组相比,中风风险增加有统计学显著性(33例对25 例每10000妇女- 年)。这种风险的增加在第一年后显现并持续。

    在WHI 的单用雌激素亚组研究中,报告单用雌激素(每天0.625mg )的妇女与安慰剂组相比,中风风险增加有统计学显著性(45 例对33例每10000 妇女 - 年)。这种风险的增加在第一年显现并持续。

    50-59 岁年龄组妇女的亚组分析显示,使用雌激素(每天 0.625mg )的妇女与安慰剂组相比,中风的风险未增加(18例对 21例每 10000 妇女- 年)。

    如发生或怀疑发生中风,应立即停止使用雌激素(见【临床试验】 )。

    冠心病

    在WHI 的雌激素加孕激素亚组研究中,每天使用雌激素/ 孕激素组与安慰剂组相比,冠心病(CHD)事件(定义为非致死性心肌梗死、无症状心肌梗死或因CHD死亡)风险的增加无显著统计学意义(每10000 人- 年发生CHD事件的风险是41对34)。在第一年显示相对风险增加,第2至5年报道相对风险有降低的趋势。

    在WHI 单用雌激素亚组研究中,单用雌激素组与安慰剂组相比,未报告总体上对冠心病(CHD)事件的影响。

    在确诊为心脏病的绝经后妇女(n=2763,平均年龄66.7 岁)中进行的一项二级预防心血管疾病的对照临床试验(HERS研究),并未证明结合雌激素加醋酸甲羟孕酮联合用药对心血管有益。平均随访4.1年,对已明确有冠状动脉性心脏病的绝经后妇女,使用结合雌激素加醋酸甲羟孕酮进行的治疗没有降低CHD事件的总发生率。在第一年,激素治疗组相对于安慰剂组CHD事件更多,但随后几年并未出现此现象。参加HERS研究的人群中有2321名妇女同意参加一个开放的,HERS扩展研究(HERS II研究)。HERS II研究随访2.7年,即总共随访6.8年。在HERS, HERS II中,激素治疗组和安慰剂组CHD事件的发生率总体上相当。

    静脉血栓栓塞 (VTE)

    在WHI 雌激素加孕激素的亚组研究中,服用雌激素/ 孕激素妇女中,静脉血栓栓塞(VTE )(深静脉血栓栓塞[DVT] 和肺栓塞)的发生率为安慰剂组妇女VTE 的2倍以上(35例对17 例每10000人- 年),差别有统计学显著性。深静脉血栓栓塞(26例对13 例每10000 人- 年)和肺栓塞(18 例对8例每10000 人- 年)的风险也显示增加,并有统计学显著性。在第一年就观察到VTE 风险的增加并且持续下去(见[ 临床试验] )。

    WHI 单用雌激素亚组研究中,深静脉血栓栓塞(DVT)风险的增加有统计学显著性(23 例对15例每10000人-年)。肺栓塞(PE)的风险也有增加,但是未达到统计学显著性。静脉血栓栓塞(VTE )(包括DVT和PE)风险的增加出现在前两年(30例对22 例每10000人- 年)。

    如果发生或怀疑发生VTE ,应立即停用倍美罗(见[ 临床试验] )。

    如果出现视觉异常,例如突然出现部分或全部视觉丧失,或出现突发性眼球突出、复视或偏头痛,应停用倍美罗,并接受检查。如果检查发现视神经乳头水肿或视网膜血管病变,应停止使用倍美罗。在使用雌激素(加或不加用孕激素)的患者中有视网膜血管血栓形成的报告。

    可能的话,在接受可能会导致血栓栓塞风险增高的手术前至少4 -6周或者长期卧床期间,应停用倍美罗。

  3. 恶性肿瘤

    子宫内膜癌

    有完整子宫的妇女单独使用雌激素与子宫内膜癌风险的增加有关(见【临床试验】)。

    据报道单独使用雌激素妇女发生子宫内膜癌的风险是不使用雌激素者的2-12 倍,并且似乎与使用雌激素的剂量和疗程有关。大多数研究表明使用雌激素不足一年时,与使用雌激素相关的子宫内膜癌的风险没有明显增加。最大的风险似乎和长期使用有关,用5-10 年或者更长者风险增加15-24倍,并且这种风险在停用雌激素后还至少维持8-15 年。

    WHI 亚组研究(见【临床试验】)表明,平均用药5、6年后,雌激素/ 孕酮联合组子宫内膜癌的风险与安慰剂组相比未见增加。对所有使用雌激素或联合使用雌孕激素的妇女进行临床监测是十分重要的。对所有未确诊的持续或复发的异常子宫出血的患者,应采用适当的诊断措施(包括有指征时进行子宫内膜活检)以排除恶性肿瘤。尚无证据表明,等价剂量的天然雌激素和合成雌激素在子宫内膜癌危险性方面有任何差异。

    雌激素/孕激素治疗者子宫内膜增生(可能是子宫内膜癌的癌前病变)的发生率大约在1%或以下。在上述的两个大规模研究中,报告倍美力/醋酸甲羟孕酮联合治疗组有发生2 例子宫内膜癌。

    乳腺癌

    绝经后妇女使用雌激素的研究中所报道的乳腺癌风险并不一致。关于这个问题,提供信息的最重要的随机临床试验是妇女健康行动研究(WHI )(见[ 临床试验] )。在WHI 单用雌激素亚组,在平均随访7.1年后发现,雌激素(每天CE 0.625mg)与浸润性乳腺癌风险增加无关。

    一些观察性研究报告在单独使用雌激素多年后,乳腺癌风险增加。风险随着使用时间的增加而增加,并在停止治疗后约5年内恢复到基线水平(只有观察性研究提供了充分的停药后风险数据)。

    流行病学研究报告使用雌激素或雌激素加孕激素进行激素治疗几年的妇女乳腺癌风险增加。风险随使用时间而增加,并似乎在停止治疗5年后逐渐恢复到基线水平。这些研究还提示使用雌孕激素联合治疗比单独使用雌激素乳腺癌风险高,而且风险的增加更早表现出来。

    评价不同HT配方的研究,无论雌激素/ 孕激素成分、剂量、方案和给药途径,均没有显示出乳腺癌风险的显著差异。

    WHI 雌激素加孕激素亚组中,平均随访5.6年后,报告的浸润性乳腺癌的相对风险是1.24 (95%的可信区间是1.01-1.54 ),绝对风险在雌激素加孕激素治疗组是41 例/10,000人 - 年,在安慰剂组是33 例/10,000人-年。在以前使用过激素治疗的妇女中浸润性乳腺癌的相对风险是1.86 ,绝对风险在雌激素加孕激素组是46 例/10,000人-年,在安慰剂组是25 例/10,000人- 年。在以前未使用过激素治疗的妇女中浸润性乳腺癌的相对风险是1.09 ,绝对风险在雌激素加孕激素组是40 例/10,000 妇女- 年,在安慰剂组是36例/10,000妇女 - 年。在 WHI 试验中,雌激素加孕激素组比安慰剂组浸润性乳腺癌的肿瘤更大,分期更晚。罕见转移性癌,两组之间无明显差异。两组的其他预后因素,如组织学分型、肿瘤分级和激素受体状态等均无差异。

    根据流行病学研究的数据,预计从未使用过HT的妇女,每1000名妇女有32 名在50-65岁间诊断出乳腺癌。在1000名正在或近期使用单独雌激素治疗的妇女中,从50 岁开始使用5 年和10 年,预计至65岁时诊断出的乳腺癌分别增加1.5%和5%。使用雌激素加孕激素联合治疗者的相应数字是6%和19% 。

    有报告指出单用雌激素或使用雌激素加孕激素导致需要进一步评估的异常乳腺摄片增加。

    所有妇女应每年由医务人员进行乳房检查,每月进行乳房自检。此外,应根据患者年龄、风险因素和以前的乳房摄片检查结果,计划安排进行乳房摄片检查。

    卵巢癌

    在一些流行病学研究中,使用雌激素加孕激素和单独使用雌激素产品,在使用数年后与卵巢癌风险增加相关。其他流行病学研究没有发现这种相关性。WHI 数据分析提示雌激素加孕激素治疗可能增加卵巢癌风险。

  4. 痴呆

    WHI 的一项附属研究——妇女健康行动记忆研究(WHIMS)中,入组对象为65-79岁的绝经后妇女。报告与安慰剂相比,雌激素加孕激素组可能性痴呆的风险增加(HR 2.05 (95% CI, 1.21-3.48))(见[ 老年用药] 和[临床试验] )。

    这些结果是否适用于较年轻的绝经后妇女还不清楚。

  5. 胆囊疾病

    有报道显示,接受雌激素治疗(ET)/ 激素治疗(HT)的绝经后患者发生需要手术治疗胆囊疾病的风险增加2-4倍。

  6. 高钙血症

    乳腺癌骨转移病人使用雌激素治疗可导致严重高钙血症。如果出现高钙血症,应当立即停药,并采取适当措施降低血钙浓度。

  7. 免疫

    血管性水肿 外源性雌激素可以诱发或加重血管性水肿的症状,尤其是对有遗传性血管性水肿的患者。

一般注意事项

  1. 血压升高

    在一小样本的病例报告中,雌激素替代治疗期间血压明显升高可能由于对雌激素的特异反应。

    在一项大规模的随机、安慰剂对照临床试验中,未发现雌激素治疗对血压的作用。

  2. 高甘油三酯血症

    在以前有高甘油三酯血症的妇女中,雌激素治疗与血浆甘油三酯水平升高有关,甘油三酯水平升高可导致胰腺炎和其他并发症。如果发生胰腺炎和其他并发症,应当停止治疗。

    在HOPE研究中,使用CE0.625mg ,0.45mg和0.3mg 治疗一年后,血清甘油三酯较基线值分别平均高出34.3 、30.2 和25.1 个百分点。安慰剂组较基线值高出10.8 个百分点。

    在HOPE研究中,使用CE/MPA0.625mg/2.5mg(倍美安)、CE/MPA 0.45mg/1.5mg (倍美罗)、CE/MPA 0.3mg/1.5mg(倍美罗)治疗一年后,血清甘油三酯较基线值分别平均高出32.8 、24.8 和24.1 个百分点。安慰剂组较基线值高出10.8 个百分点。

    患高甘油三酯血症妇女应谨慎服用雌激素,因为有发生血浆甘油三酯的大量升高进而导致胰腺炎的罕见病例报告。

  3. 肝功能损害和胆汁淤积性黄疸既往史

    对于既往有使用雌激素相关或有妊娠相关的胆汁淤积性黄疸病史的患者应慎用。复发的患者应停止用药。肝功能损害患者对雌激素的代谢可能较差。

  4. 甲状腺功能减退

    使用雌激素会导致甲状腺结合球蛋白(TBG)的浓度升高。甲状腺功能正常的患者可以通过分泌更多的甲状腺素来对TBG增加进行补偿,能够将血清中游离的T4和T3水平维持在正常范围。依赖于甲状腺激素替代治疗并同时接受雌激素治疗的妇女,可能需要加大甲状腺替代治疗的剂量。对这些妇女应当监测其甲状腺功能,以维持游离甲状腺素水平在可接受范围。(见【注意事项】–药品/实验室检查的相互作用 )

  5. 体液潴留

    由于雌激素/ 孕激素可能会导致一定程度的体液潴留,受此类疾病影响的(如心功能或肾功能不全)的患者,在使用雌激素时应当确保仔细观察。

  6. 低钙血症

    在有严重低钙血症倾向的患者中使用雌激素应谨慎。

  7. 卵巢癌

    WHI的雌激素加孕激素亚组研究报告,在平均随访5、6年后,雌激素加孕激素组与安慰剂组相比发生卵巢癌的相对风险为1.58 (95% nCI 0.77-3.24 ),但没有统计学显著性。雌激素加孕激素组和安慰剂组卵巢癌的绝对风险分别为4.2例/10000 妇女- 年和2.7例/10000 妇女- 年。有些流行病学研究表明,单用雌激素尤其是使用10 年以上者,与卵巢癌的风险增加有关。其他流行病学研究则未发现这种相关性。

  8. 子宫内膜异位症恶化

    使用雌激素治疗可能加重子宫内膜异位症。

    对于子宫切除后已知子宫内膜异位有残留的患者,应考虑加用孕激素。因为已有子宫切除后妇女单独使用雌激素残留的子宫内膜发生恶性病变的报告。

  9. 其他疾病加重

    激素治疗可能加重哮喘、糖尿病、癫痫、有先兆或无先兆的偏头痛、血卟啉病、耳硬化症、系统性红斑狼疮、肝脏血管瘤,有这些疾病的妇女应当慎用。

实验室检测

用雌激素治疗应当根据临床反应,而不是根据血清激素水平(例如雌二醇和卵泡刺激素)来调整剂量。

药物/实验室检查相互作用

  1. 凝血酶原时间、部分凝血活酶时间和血小板聚集时间加速;血小板计数增加;下列凝血因子增加:II 、VII抗原、VIII 因子活性、IX、X 、XII、VII-X复合物、II-VII-X 复合物,β-凝血球蛋白;下列因子活性降低:抗 Xa因子和抗凝血酶 III ;纤维蛋白原和纤维蛋白活性增加;纤溶酶原抗原和纤溶酶原活性增加。

  2. 甲状腺素结合球蛋白(TBG)水平增加,导致血循环中总甲状腺素水平升高,表现为放射免疫检测时蛋白结合碘(PBI )、T4(用柱状层吸或放免法)和 T 3(放射性免疫法)浓度增加。T3树胶摄取率降低,反映了TBG升高。游离 T4 和游离 T3 水平不受影响。甲状腺素替代治疗的病人可能需要更高剂量的甲状腺激素。

  3. 血清中的其他结合蛋白质也可能升高,如皮质类固醇结合球蛋白(CBG),性激素结合球蛋白(SHBG ),分别导致血循环中的皮质类固醇激素和性激素总浓度升高。游离激素浓度可能下降。其他血浆蛋白质可能升高(血管紧张素/ 肾素底物,α -1-抗胰蛋白酶,血浆铜蓝蛋白)。

  4. 血浆 HDL和HDL2 胆固醇升高,LDL 胆固醇降低,甘油三酯水平升高。

  5. 葡萄糖耐量受损。

  6. 对甲吡酮试验反应性降低。

【药物相互作用】

来源于包含结合雌激素和醋酸甲羟孕酮的药物相互作用研究数据表明当两者联合使用,两药的药代动力学分布不会改变。并没有对结合雌激素进行其他的临床药物相互作用研究。

体内外研究表明结合马雌激素的一个成分 17β-雌二醇部分是由细胞色素 P450 3A4(CYP3A4)代谢的。所以 CYP3A4 强诱导剂(例如:苯巴比妥、苯妥英、卡马西平、利福平和地塞米松)可以降低 17 β - 雌二醇的血浆浓度。导致雌激素作用降低和/ 或子宫出血特征的改变。CYP3A4 抑制剂(例如:西咪替丁、红霉素和酮康唑)可增加 17β-雌二醇的血浆浓度,而可能产生副作用。

安鲁米特与醋酸甲羟孕酮(MPA)同时服用时可显著降低 MPA的生物利用度。

【包装】

铝塑包装,28片/板,1板/盒。

【药物分类】

孕甾烯(4)衍生物,孕激素类