棕榈酸帕利哌酮注射液

【药品名称】

通用名:棕榈酸帕利哌酮注射液

商品名:善思达

【生产企业】

Janssen Pharmaceutica N.V.

【成份】

主要成份:棕榈酸帕利哌酮

化学名称:(±)-3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶]乙基]-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4-氧-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶-9-基棕榈酸酯

化学结构式:

分子式:C39H57FN4O4

分子量:664.8

辅料:聚山梨醇20、聚乙二醇4000、枸橼酸、无水磷酸氢二钠、磷酸二氢钠一水合物、氢氧化钠和注射用水。

【适应症】

本品用于精神分裂症 急性期和维持期的治疗。

【规格】

  • 0.75ml:75mg,
  • 1.0ml:100mg,
  • 1.5ml:150mg(按帕利哌酮计)

【用法用量】

给药方式

每次注射都必须由专业医护人员操作。

只要产品和包装容器许可,注射制剂在使用前都应目视检查有无异物和变色。

本品仅供肌肉注射使用。不能用于其他任何给药方式。不要将药物注射到血管内。每剂药物都应一次性注射完毕,不能分次注射。注射时,应缓慢地注入三角肌或臀肌深部。

必须使用本品包装盒中提供的针头进行本品注射。

在将本品注入三角肌时,应根据患者的体重情况确定所用的针头型号:

  • 体重大于和等于90kg(≥2001b)的患者应使用1.5英寸的22号针头进行注射。

  • 体重小于90kg(<2001b)的患者应使用1英寸的23号针头进行注射。

应在两侧三角肌上交替进行注射。

无论患者体重如何,在臀肌部位注射本品时,建议使用1.5英寸的22号针头。应将药物注射到臀肌的外上部。应在两侧臀肌上交替进行注射。

推荐剂量

对于从未使用过帕利哌酮口服制剂、利培酮口服制剂或利培酮注射剂的患者,建议在开始本品治疗前,先通过口服帕利哌酮或口服利培酮确定患者对帕利哌酮的耐受性。

建议患者在起始治疗首日注射本品150mg,一周后再次注射100mg,前2剂的注射部位均为三角肌。建议维持治疗剂量为每月75mg根据患者的耐受情况和/或疗效,可在25~150mg的范围内增加或降低每月的注射剂量。第2剂药物之后,每月1次注射的部位可以为三角肌或臀肌。

每个月都可以调整维持治疗的剂量。调整剂量时,需考虑到本品的长效释放特点(见【药代动力学】),剂量调整所产生的全部效应可能需要几个月的时间才能体现出来。

药物漏用

应避免药物漏用

建议在给予首剂药物1周后注射第2剂本品。了避免药物漏用,可以在预定的时间点(首次给药后1周)之前或之后4天内给予第2剂药物。同样,建议从第3剂药物开始每月给药1次。为了避免药物漏用,患者可以在每月计划的给药时间之前或之后7天内给药。

第2剂漏用的管理

如果错过本品第2剂的目标注射日期(1周±4天),根据距离首次注射后的间隔时间重新开始给药。第2剂漏用情况下请按照表1中的说明进行给药。

维持剂量漏用的管理

维持剂量漏用情况下,请按照以下说明(表2)进行给药。

表2:维持剂量漏用的管理

与利培酮或帕利哌酮口服制剂联用

由于帕利哌酮是利培酮的主要活性代谢物,因此长期将本品与利培酮或帕利哌酮口服制剂联用时应谨慎。本品与其他抗精神病药物联用的安全性数据有限。

特殊人群的用药剂量

肾功能损害患者

尚未在肾功能损害患者中对本品进行系统的研究(见【药代动力学】。对于轻度肾功能损害的患者(肌酐清除率≥50mL/min至<80mL/mn)建议减低本品剂量,推荐本品的起始用药剂量为:第1天给予100mg,1周后给予75mg,这两剂药物均采用三角肌注射给药。之后每月注射50mg,可以选择三角肌或臀肌部位给药。

不推荐将本品用于中度或重度肾功能损害患者(肌酐清除率<50mL/min)。

与CYP3A4/P-糖蛋白(P-gp)强诱导剂合并使用

如果可能,应避免在本品1个月的给药间隔期内使用强效CYP3A4和或P-gp诱导剂(例如卡马西平、利福平和圣约翰草),如有必要使用强效诱导剂,应考虑使用帕利哌酮缓释片控制患者病情(见【药物相互作用】和【药代动力学】)。

肝功能损害患者

尚未在肝功能损害患者中进行本品的研究根据一项帕利哌酮口服制剂的临床研究结果推测,轻度或中度肝功能损害患者使用本品时无需调整剂量。尚未在重度肝功能损害患者中进行帕利哌酮的研究(见【药代动力学】)。

老年人

一般情况下,推荐肾功能正常的老年患者使用本品的剂量和肾功能正常的成年患者相同。

由于老年患者有时会伴随肾功能下降,所以还应参考上述肾功能损害患者的推荐剂量。

帕金森症或路易小体痴呆患者

帕金森症或路易小体痴呆患者对本品的敏感性增加。敏感性增加的表现包括意识模糊、迟钝、姿势不稳并伴有经常跌倒、锥体外系症状和与神经阻滞剂恶性综合征一致的临床特征。

从其他抗精神病药物转用本品

尚未系统性地收集接受其他抗精神病药物治疗的精神分裂症患者转为接受本品治疗的数据,或者本品与其他抗精神病药物合用的数据。

从口服抗精神病药物转用本品

对于从未使用过帕利哌酮口服制剂、利培酮口服制剂或利培酮注射剂的患者,在开始本品治疗前,应先通过口服帕利哌酮或口服利培酮明确其耐受性。

在开始使用本品治疗后可以逐渐停止服用之前的口服抗精神病药物。按照【用法用量】的描述使用本品。之前服用不同剂量的帕利哌酮缓释片稳定的患者在每月使用本品进行维持治疗期间可以获得相似的帕利哌酮稳态暴露,剂量见表3。

从长效注射用抗精神病药物转用本品

对于从未使用过帕利哌酮口服制剂、利培酮口服制剂或利培酮注射剂的患者,在开始本品治疗前,应先通过口服帕利哌酮或口服利培酮明确其耐受性。

对于当前使用长效注射用抗精神病药物达到稳态的患者转用本品,应该在下一次预计的注射日使用本品。随后继续每月接受本品治疗。

用法用量中所描述的第一周起始治疗是不需要的。

推荐的每月维持剂量见【用法用量】,基于先前的临床耐受性和/或疗效史,一些患者可能从市售规格(25mg、50mg、75mg、100mg和150mg)的较低或较高维持剂量中获益。

如果中断本品治疗,其长效的特点必须要考虑。像其他口服抗精神病药物推荐的一样,需定期重新进行评估决定是否需要继续使用抗锥体外系症状的药物。

【不良反应】

以下内容在说明书其他部分会详细讨论:

痴呆相关性精神病老年患者的死亡率升高(见警示语和【注意事项】)

痴呆相关性精神病老年患者的脑血管不良事件(包括中风)(见【注意事项】)

神经阻滞剂恶性综合征(见【注意事项】)

QT间期延长(见【注意事项】)

迟发性运动障碍(见【注意事项】)

代谢变化(见【注意事项】)

高催乳素血症(见【注意事项】)

直立性低血压和晕厥(见【注意事项】)

跌倒(见【注意事项】)

白细胞减少症、中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症(见【注意事项】)

潜在的认知和运动功能障碍(见【注意事项】)

惊厥发作(见【注意事项】)

吞咽困难(见【注意事项】)

阴茎异常勃起(见【注意事项】)

对体温调节能力的干扰(见【注意事项】)

临床试验经验

由于临床试验的条件各异,不同药物的临床试验中观察到的不良反应发生率没有直接可比性,也不能反映在临床实践中观察到的发生率。

患者暴露量

本章节所描述的数据来源于临床试验数据库,此数据库中包含3817例(暴露时间约为1705患者年)按照推荐的剂量范围(25~150m)接受了至少1剂本品治疗的精神分裂症受试者,以及共计510例接受安慰剂治疗的精神分裂症受试者。在3817例接受了本品治疗的受试者中,1293例受试者在4项固定剂量、双盲、安慰剂对照试验(其中1项试验的疗程为9周,另外3项试验的疗程为13周)中接受了本品治疗,849受试者在维持试验中接受了本品治疗[本试验开放期最初33周的中位暴露时间为229天,其中的205例受试者在此项研究的双盲、安慰剂对照期间继续接受本品治疗(中位暴露时间为71天)],1675例受试者在5项非安慰剂对照的试验中[其中3项为非劣效性活性药物参比试验,1项为长期开放性药代动力学和安全性试验,另外1项为注射部位(三角肌-臀肌)交叉试验]接受了本品治疗。

在一项为期13周的临床试验中,本品的起始剂量为150mg,随后每隔4周给予25mg、100mg或150mg剂量的药物还在1项为期15个月的长期研究中评价了本品的安全性,该研究在成年精神分裂症受试者中比较了本品与选定的口服抗精神病药物在本研究为期15个月的开放期内,共有226例受试者接受本品治疗,218例受试者接受选定的口服抗精神病药物治疗。本品的安全性与既往在成年精神分裂症受试者中进行的双盲、安慰剂对照临床试验中观察到的安全性相似。

双盲、安慰剂对照临床试验中的不良反应

常见不良反应:在精神分裂症受试者中进行的双盲、安慰剂对照试验中最常见的(在任何一个本品治疗组中的发生率至少为5%可能与药物相关(药物治疗组的不良事件发生率至少为安慰剂组的两倍)的不良反应是注射部位反应、嗜睡/镇静、头晕、静坐不能和锥体外系症状。

因不良事件终止治疗:在4项固定剂量、双盲、安慰剂对照的治疗精神分裂症的试验中,本品治疗组和安慰剂治疗组由于不良事件导致治疗终止的受试者的比例相似。

与剂量相关的不良反应:基于在精神分裂症受试者中进行的4项固定剂量、双盲、安慰剂对照试验的汇总数据,在接受本品治疗的受试者中发生率≥2%的不良反应中,只有静坐不能的发生率随着剂量的增加而增加。

高泌乳素血症也表现出剂量相关性,但在4项固定剂量研究的接受本品治疗的受试者中的发生率均小于2%本品治疗组患者中发生率≥2%的不良反应:表4列出了在4项固定剂量、双盲、安慰剂对照试验的接受本品治疗的精神分裂症受试者中发生率≥2%且高于安慰剂组发生率的不良事件。

本品临床试验中观察到的其他不良反应

下面列表未包含以下反应:

  1. 已在前面表格或说明书的其他地方列出;

  2. 与药物治疗非直接相关的;

  3. 信息不足的;

  4. 被判定为无显著临床意义的。

心脏疾病:I度房室传导阻滞、心动过缓、束支传导阻滞、心悸、体位性心动过速综合征、心动过速耳和迷路疾病,眩晕

眼器官疾病:眼动障碍、眼球转动、动眼神经危象、视物模糊

胃肠道疾病:便秘、消化不良、肠胃胀气、唾液分泌过多

免疫系统疾病:超敏反应

各类检查:丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、心电图异常

代谢和营养疾病:食欲减退、高胰岛素血症、食欲增加

各种肌肉骨骼及结缔组织疾病:关节痛、关节僵硬、肌肉强直、肌痉挛、肌紧张、肌肉抽搐、颈强直

各类神经系统疾病:运动迟缓、脑血管意外、齿轮状强直、惊厥、体位性头晕、流涎、构音障碍、运动障碍、肌张力障碍、肌张力亢进困倦、下颌肌张力障碍、帕金森综合症、精神运动性兴奋、晕厥

精神病类:失眠、性欲降低、躁动

生殖系统和乳腺疾病:闭经、乳腺分泌物、乳房增大/乳房膨胀、乳房压痛/乳房疼痛、射精障碍、勃起功能障碍、溢乳、男性乳房增大月经不调、月经延迟、月经紊乱、性功能障碍

呼吸系统、胸及纵隔疾病:鼻充血

皮肤和皮下组织疾病:药疹、瘙痒、全身性瘙痒、皮疹、荨麻疹

人口统计学的差异

双盲、安慰剂对照试验中对人群亚组的分析未发现任何基于年龄、性别或人种的安全性差异;但是,很少有受试者的年龄≥65岁。

*锥体外系症状(EPS) *

在精神分裂症成年受试者中进行的2项双盲、安慰剂对照、为期13周、固定剂量试验的汇总数据提供了EPS相关信息。采用以下几种方法检测EPS:

  1. Simpson-Angusi评定量表总体评分对帕金森症进行总体评估;

  2. Barnest静坐不能评定量表总体临床等级评分对静坐不能进行评估;

  3. 异常不自主运动量表对运动障碍进行评估;

  4. 用于治疗EPS的抗胆碱能药物的使用情况(表5);

  5. 测定EPS自发报告的频率(表6)。


在精神分裂症受试者中进行的维持期治疗的各期结果表明各项发现均是可比的。在为期9周、固定剂量、双盲、安慰剂对照试验中,按评定量表的发生率评估的本品100mg组出现帕金森症和静坐不能的受试者比例(分别为18%和11%高于本品50mg组(分别为9%和5%)和安慰剂组(分别为7%和4%)。

在精神分裂症受试者中进行的为期13周的研究中(初始剂量为150mg),本品150/25mg、150/100mg和150/150mg治疗组出现的任何EPS的发生率与安慰剂组(8%)相近,分别为6%、10%和11%,但表现出剂量相关性。运动机能亢进是本研究中最常见的EPS相关不良事件类别,在安慰剂组(4.9%)和本品150/100mg(4.8%)和150/150mg(5.5%)组报告的发生率相近,但150/25mg组的发生率较低(1.3%)。

肌张力障碍

肌张力障碍的症状,肌肉群异常收缩时间延长可能在治疗的前几天在某些易感人群中出现。

肌张力障碍症状包括:颈部肌肉痉挛、有时进展到咽喉缩紧感、吞咽困难、呼吸困难和或吐舌。

虽然这些症状会在低剂量水平上出现,但它们在高效价第一代抗精神病药物的较高剂量水平上出现的频率更高、严重程度更高。在男性和较年轻人群中观察到急性肌张力障碍的风险增加。

疼痛评估和注射部位局部反应

在精神分裂症受试者中进行的2项为期13周、固定剂量、双盲、安慰剂对照试验的汇总分析数据中,受试者采用视觉模拟量表(0=无疼痛到100=无法忍受的疼痛)进行评估,从第一次注射到最后一次注射,所有治疗组报告的注射疼痛的平均强度均有下降(安慰剂:10.9-9.8;25mg:10.3-7.7;50mg:10.0-9.2;100mg :11.1-8.8)。为期9周、固定剂量、双盲、安慰剂对照试验和维持期试验的双盲期均有类似发现。

在精神分裂症受试者中进行的为期13周的研究(起始剂量为150mg)中,硬结、发红或肿胀很少发生,一般为轻度,而且随着时间而减少,本品组和安慰剂组的发生率相近(由盲态的研究人员评估)。

研究者对安慰剂组和本品组的注射疼痛的评分相近。研究者在第一次注射后评定的本品组和安慰剂组没有出现发红、肿胀、硬结和疼痛的受试者的比例均为69~100%。在第92天,研究者评定的本品组和安慰剂组没有出现发红、肿胀、硬结和疼痛的受试者的比例均为95~100%。

临床试验中报告与口服帕利哌酮片有关的其他不良反应

以下是口服帕利哌酮的临床研究中报告的其他不良反应一览表:

  • 心脏疾病:左束支传导阻滞、窦性心律失常

  • 胃肠道疾病:腹痛、小肠梗阻

  • 全身性疾病及给药部位各种反应:水肿、外周水肿

  • 免疫系统疾病:速发过敏反应

  • 感染及侵染类疾病:鼻炎

  • 肌肉骨骼和结缔组织疾病:肌肉骨骼痛、斜颈、牙关紧闭

  • 神经系统疾病:癫痫大发作、帕金森氏步态、短暂性脑缺血发作

  • 精神病类:睡眠障碍

  • 生殖系统和乳腺疾病:乳房充血

  • 呼吸系统、胸及纵隔疾病:咽喉疼痛、吸入性肺炎

  • 皮肤和皮下组织疾病:丘疹样皮疹

  • 血管与淋巴管类疾病:低血压、缺血

上市后经验

帕利哌酮经批准后使用过程中发现下述不良反应:血管性水肿、肠梗阻、梦游症、舌肿、血栓性血小板减少性紫癜、尿失禁和尿潴留。由于这些不良反应来自不确定群体的自发报告,难以确切估计不良反应发生率或确定不良反应与药物暴露量之间的因果关系。

在上市后经验中,有报告既往耐受口服利培酮或口服帕利哌酮的患者在接受本品注射后出现了速发过敏反应。

帕利哌酮是利培酮的主要活性代谢物。口服利培酮和利培酮长效注射剂的不良反应参见这些药物说明书中的不良反应章节。

【禁忌】

本品禁用于已知对帕利哌酮、利培酮或本品制剂中任何辅料有超敏反应的患者。

已在接受利培酮和接受帕利哌酮治疗的患者中观察到超敏反应,包括速发过敏反应和血管性水肿。本品会转化为帕利哌酮,是利培酮的代谢产物。

【注意事项】

痴呆相关性精神病老年患者的死亡率升高

伴有痴呆相关性精神病老年患者使用抗精神病药物治疗时的死亡风险比安慰剂高。

对在大部分服用非典型性抗精神病药物的患者中进行的17项安慰剂对照临床试验(平均众数治疗时间为10周)的分析显示,药物治疗组患者死亡的风险为安慰剂对照组的1.6~1.7倍。

在一项典型的10周对照试验中,药物治疗组的死亡率为4.5%,安慰剂对照组为2.6%。虽然死亡原因各异,但大多数死于心血管病(如心衰、猝死)或感染(如肺炎)。

观察性研究提示,与非典型性抗精神病药物相似,传统抗精神病药物也可能会增高死亡率。在观察性研究中见到的增加死亡的机会有多少是抗精神病药物的原因而不是病人躯体疾患所致目前尚不清楚。棕榈酸帕利哌酮注射液未被批准用于治疗痴呆相关性精神病患者(见【警示语】)。

*痴呆相关性精神病老年患者的脑血管不良事件(包括中风) *

在老年痴呆患者中进行的安慰剂对照的临床试验中,接受包括利培酮、阿立哌唑及奥氮平在内的非典型性抗精神病药物治疗的患者中脑血管不良事件(脑血管意外及短暂性脑缺血发作)及死亡的发生率高于安慰剂组。进行上述研究时口服帕利哌酮和本品尚未上市,也未批准用于治疗痴呆相关性精神病老年患者。

抗精神病药恶性综合征

一种潜在的危及生命的症候群,有时被称作抗精神病药恶性综合征(NMS),已在一些抗精神病药物中有过报道,包括本品。NMS的临床表现为高热、肌肉强直、精神状态不稳定、自主运动不稳定性(脉搏或血压不规则、心动过速、出汗、心律失常)。其他体征可能包括血清磷酸肌酸激酶升高、肌红蛋白尿(横纹肌溶解症)和急性肾功能衰竭。

对此种症状患者的诊断评估是复杂的。要保证诊断正确,重要的是能鉴别出那些有以下临床表征的患者,包括严重疾病(例如肺炎、全身性感染等),未经治疗或治疗不完全的锥体外系症状。其他需要考虑的特殊诊断包括中枢抗胆碱药物中毒、中暑、药源性发热和中枢神经系统疾病。

NMS的控制包括:

(1)立即停止抗精神病和其他同时服用的药物;

(2)重点症状治疗和医疗监测;和

(3)任何伴随的严重医疗问题的治疗。目前还没有一致的特异性药理学治疗方案。

如果患者NMS恢复后需要抗精神病药物治疗,需要对再次治疗进行密切监测,因为报道过NMS复发的事件。

QT间期延长

帕利哌酮会导致校正后的QT(QTc)间期适度延长。应避免联合使用帕利哌酮与其他已知会延长QTc间期的药物,包括ⅠA类(例如,奎尼丁、普鲁卡因胺)或Ⅲ类(例如,胺碘酮、索他洛尔)抗心律失常药物、抗精神病药物(例如,氯丙嗪、硫利达嗪)、抗生素(例如,加替沙星、盐酸莫西沙星),或已知会延长QTc间期的任何其他类药物。还应避免在有先天性长QT间期综合征的患者和有心律失常史的患者中使用帕利哌酮。

某些条件可能会增加发生尖端扭转型室速和/或猝死的风险,这和使用可延长QT间期的药物有关,包括

(1)心动过缓;

(2)低钾血症或低镁血症;

(3)伴随使用其他会延长QTc间期的药物;和

(4)出现先天性QT间期延长。

在成年精神分裂症和分裂情感障碍患者中进行的一项双盲、活性药物对照(盐酸莫西沙星400mg,单剂量)、多中心QT研究和在精神分裂症成人患者中进行的三项安慰剂和活性药物对照、6周固定剂量疗效试验中分别对口服帕利哌酮片对QT间期的影响进行了评估。

在QT研究(n=141)中,8mg剂量的速释口服帕利哌酮(n=50)在第8天于给药后1.5小时显示与基线比较治疗组减安慰剂组的平均值增高,线性校正的QT间期(QTcLD)为12.3ms(90%CI:8.9;15.6)。

该8mg剂量的帕利哌酮速释片(最大稳态血药浓度Cmaxss=113ng/mL)的平均稳态血浆峰浓度是三角肌注射本品的推荐最大剂量150mg所观察到的暴露程度的2倍以上(预计中位Cmaxss=50ng/mL)。

在同一研究中,4mg剂量的速释口服帕利哌酮的Cmaxss为35ng/mL,增高的减安慰剂QTcLD为6.8ms(90%CI:3.6;10.1),发生在第2天给药后1.5小时。

在对口服帕利哌酮缓释片进行的三项固定剂量疗效研究中,在各个时间点进行的心电图(ECG)测量显示,口服帕利哌酮12mg组只有一名受试者在第6天的一个时间点的QTcLD发生了超过60msec的改变(增加62msec)。

在对本品进行的四项疗效研究中,受试者的QTcLD均未发生超过60msec的改变,受试者的QTcLD值在任何时间点均未>500msec。

在维持期研究中,受试者的QTcLD的改变均未超过60msec,有一名受试者的QTcLD值为507msec(Bazett的QT校正后间期[QTcB]值为483msec);该受试者的心率为45次/分钟。

迟发性运动障碍

接受抗精神病药物治疗的受试者可能发展为潜在的不可逆、不自主的运动障碍。尽管该综合征在老年患者,特别是老年女性中的患病率最高,但无法预测出哪些患者将发展为该综合征。各种抗精神病药物在导致迟发性运动障碍是否有区别尚不明确。

发展为迟发性运动障碍的风险及其变为不可逆综合征的可能性似乎随着治疗时间和给予患者的抗精神药物累积剂量的增加而增加,但该综合征也会在相对较短的低剂量治疗期后出现,尽管这并不常见。

目前尚无用于治疗确诊的迟发性运动障碍的手段,但如果停止抗精神病药物治疗,该综合征可以部分或全部缓解。抗精神病药物治疗本身会抑制(或部分抑制)该综合征的征兆和症状,因此会掩盖疾病的潜在进展情况。该症状的抑制对此综合征长期病程的影响尚不清楚。

出于这些因素的考虑,应以一种最有可能将迟发性运动障碍的发生风险降至最小的方式处方本品。抗精神病药物长期治疗通常只用于患有已知对抗精神病药物有效的慢性疾病的患者。在需要长期治疗的患者中,应寻求能产生令人满意的临床疗效的最小剂量和最短疗程。还应定期重新评估是否需要持续治疗。

如果接受本品治疗的患者出现迟发性运动障碍的征兆和症状,应考虑停止用药。但是,尽管一些患者出现该综合征,仍可能需要本品治疗。

代谢改变

非典型抗精神病药物可能会增加心血管或脑血管疾病的风险,这跟该类药引起代谢改变有关。这些代谢改变包括高血糖症、血脂异常、体重增加。虽然这类药物都显示可导致代谢改变,但每个药物的风险特性均不同。

高血糖症和糖尿病

接受所有非典型抗精神病药物治疗的患者中,有发生高血糖症的报告,而在一些极端情况下,高血糖症与酮酸中毒或高渗透性昏迷或死亡有关。

这些病例的大部分是在上市后临床应用和流行病学研究中发现的,而不是在临床试验中发现的,接受本品治疗的试验受试者中很少报告高血糖症或糖尿病。考虑到在精神分裂症患者中发生糖尿病的风险增加的可能性以及糖尿病在普通人群中发生率的增加,因此很难评价非典型抗精神病药物使用和血糖异常之间的关系。

考虑到这些复杂因素,尚未完全明确非典型抗精神病药物的使用与高血糖症相关不良事件之间的关系。但流行病学研究提示,接受非典型抗精神病药物治疗的患者在治疗期间出现高血糖症相关不良事件的风险增加。

但流行病学研究表明非典型性抗精神病药物治疗患者中的高血糖症相关不良反应风险升高。因这些研究进行时本品尚未上市,故不清楚其是否具有该风险。

确诊为糖尿病的患者开始接受非典型抗精神病药物治疗时应定期监测其血糖控制情况。有糖尿病风险因素(例如,肥胖、家族糖尿病史)的患者在开始接受非典型抗精神病药物治疗时应进行空腹血糖检测并在治疗期间定期检测。应对接受非典型抗精神病药物治疗的患者的高血糖症状进行监测,包括烦渴、多尿、多食和虚弱。

在接受非典型抗精神病药物治疗期间出现高血糖症状的患者应进行空腹血糖检测。在一些情况下,停止使用非典型抗精神病药物,高血糖症会消失;但有些患者在停止使用疑似药物后仍需继续使用抗糖尿病药物治疗。

表7显示的是来自4项安慰剂对照、固定剂量的临床研究(1项为9周,3项为13周)的汇总数据。

一项长期开放性药代动力学和安全性研究评价了最高剂量(150mg),本品可引起血清葡萄糖水平的变化,29周(n=109)时的平均变化值为-0.4mg/dL,53周(n=100)时为+6.8mg/dL。

血脂异常

在使用非典型性抗精神病药物治疗的患者中已经观察到脂类异常变化。

表8显示的是来自四项安慰剂对照(1项为9周,3项为13周)、固定剂量的精神分裂症患者研究的汇总数据。


在一项精神分裂症受试者中进行的长期开放性药代动力学和安全性研究中评价了最高剂量(150mg),本品相关的脂类变化值请见表9。

体重增加

已在接受本品和其他非典型抗精神病药物治疗的患者中观察到体重增加。推荐进行临床体重监测。

表10显示的数据是来自4项安慰剂对照(1项为9周,3项为13周)固定剂量的精神分裂症患者研究中体重的平均变化和体重增加≥7%的患者比例。


在一项长期开放性药代动力学和安全性研究中评价了最高剂量(150mg),本品相关的体重平均变化分别为+2.4kg(29周,n=134)和+4.3kg(53周,n=113)。

高催乳素血症

和拮抗多巴胺D2受体的其他药物一样,帕利哌酮也可使催乳素水平升高,而且在长期治疗期间一直持续。帕利哌酮具有与利培酮(该药较其他抗精神病药物具有较高的催乳素增高作用)类似的催乳素增高作用。无论病因如何,高催乳素血症都会抑制下丘脑的促性腺激素释放激素(GnRH),从而减少垂体促性腺激素的分泌。

这一结果反过来会通过损害女性和男性患者的性腺类固醇激素合成从而抑制生殖功能。在接受致催乳素升高化合物的患者中报告乳溢、闭经、男子乳房女性化和阳萎。当长期存在与性腺机能减退有关的高催乳素血症时,会使女性和男性受试者的骨密度减小。

体外组织培养实验显示,约有三分之一的人乳腺癌与催乳素有关,在考虑是否向既往检测出乳腺癌的患者开具这些药物时,这是一个非常重要的因素。在小鼠和大鼠中进行的利培酮致癌性研究中观察到垂体、乳腺和胰岛细胞腺瘤病(乳腺癌、垂体和胰腺瘤)(见【药理毒理】)。

到目前为止进行的临床研究和流行病学研究均未显示此类药物的慢性用药和人体肿瘤形成之间有任何关联,但现有证据有限,尚无法得出结论。

体位性低血压和晕厥

帕利哌酮由于具有α受体阻断作用,因此会在一些患者中引起体位性低血压和晕厥。在四项固定剂量、双盲、安慰剂对照试验中,在25mg-150mg的推荐剂量范围内,本品治疗组报告发生晕厥的受试者比例<1%(4/1293),而安慰剂组的比例为0%(0/510)。

在这四项固定剂量疗效研究中,本品治疗组报告体位性低血压为不良事件的受试者比例<1%(2/1293),而安慰剂组的比例为0%(0/510)。在长期研究中观察到的体位性低血压和晕厥的发生率与在短期研究中观察到的相近。

已知患有心血管疾病(例如,心衰、有心肌梗死或缺血史、传导异常)、脑血管疾病或易使患者患低血压的状况(例如,脱水、低血容量和接受抗高血压药物治疗)的患者应慎用本品。应考虑监测低血压易感患者的体位性生命体征。

白细胞减少症、中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症
临床试验和/或上市后经验显示,已报告白细胞减少症/中性粒细胞减少症与包括芮达(INVEGA)——帕利哌酮的口服剂型在内的抗精神药物有关。还报告出现了粒细胞缺乏症。

白细胞减少症/中性粒细胞减少症的可能风险因素包括已存在的低白细胞计数(WBC)和药物引起的白细胞减少症/中性粒细胞减少症史。

对于有临床意义的低白细胞计数(WBC)史或药物引起的白细胞减少症/中性粒细胞减少症的患者,在治疗的前几个月应频繁监测其全血计数(CBC),在没有其他致病因素的情况下,一出现临床上显著的WBC下降征兆时,就要考虑停止使用本品。

对于有临床上显著的中性粒细胞减少症的患者,应仔细监测其是否出现发热或其他症状或有无感染征兆,如果出现此类症状或征兆,则应立即治疗。有严重中性粒细胞减少症(中性粒细胞绝对计数<1000/mm3)的患者应停止使用本品,并跟踪其WBC,直到恢复。

潜在的认知和运动功能损伤

接受本品治疗的受试者有报告嗜睡、镇静和头晕的不良事件(见【不良反应】)。包括本品在内的抗精神病药物有可能损害判断力、思维或运动功能。应警告患者不要从事警觉性的活动,比如操作有危险的机器或机动车,直到有理由确信帕利哌酮治疗对其不会造成不利影响为止。

癫痫发作

在四项固定剂量、双盲、安慰剂对照研究中,在25mg~150mg的推荐剂量范围内,本品治疗组出现惊厥不良事件的受试者比例<1%(1/1293),安慰剂组出现惊厥大发作的受试者比例<1%(1/510)。

与其他抗精神病药物一样,有癫痫史或有其他可能降低癫痫发作阈值状况的患者应慎用本品。降低癫痫发作阈值的状况可能较多见于65岁及以上患者。

吞咽困难

食管运动功能障碍和呼吸系统疾病与抗精神病药物的使用有关。吸入性肺炎是晚期阿尔茨海默型痴呆患者发病和死亡的一个常见原因。有患吸入性肺炎风险的患者应慎用本品及其他抗精神病药物。

自杀倾向

自杀未遂的可能性是精神性疾病的固有特征,在接受药物治疗的同时还要对高危患者进行严密监视。

阴茎异常勃起

已报告有α-肾上腺素能阻滞作用的药物会导致阴茎异常勃起。尽管在对本品进行的临床试验中没有报告阴茎异常勃起病例,但在上市后监测期间已报告口服帕利哌酮导致阴茎异常勃起。严重阴茎异常勃起可能需要手术治疗。

体温调节破坏

抗精神病药物会破坏人体降低核心体温的能力。在向将要处于可能导致核心体温升高情况的患者开具本品时需特别小心,例如,剧烈运动、暴露在极度高温下、合并使用抗胆碱药物、或者脱水。

【药物相互作用】

由于本品可以水解为帕利哌酮(见【药理毒理】),在评估可能的药物-药物相互作用时应考虑口服帕利哌酮研究得出的结论。

本品对其他药物可能产生的影响

帕利哌酮会拮抗左旋多巴和其他多巴胺激动剂的作用。

由于本品会导致体位性低血压,当本品与其他可能具有该作用治疗药物联合使用时可能会出现累加作用(见【注意事项】)。

在与本品合并用药时,无需调整锂剂剂量。本品与锂剂间不太可能存在药代动力学相互作用。

在治疗中加用本品时,无需调整丙戊酸盐剂量。在与口服帕利哌酮缓释片合并时,不影响丙戊酸盐的稳态药代动力学(见【药代动力学】)。

预计帕利哌酮不会与细胞色素P450同工酶(CYP)代谢的药物产生临床上重大药代动力学相互作用。人肝微粒体体外研究显示,帕利哌酮不会显著抑制由细胞色素P450同工酶代谢的药物的代谢,包括CYP1A2、CYP2A6、CYP2C8/9/10、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4和CYP3A5。因此,预计帕利哌酮不会以临床相关方式抑制通过这些代谢途径代谢的药物的清除。帕利哌酮也不具有酶诱导特性。

在高浓度水平下,帕利哌酮有着对P-糖蛋白(P-gp)较弱的抑制作用。还没有可用的体内数据,并且其临床相关性尚不清楚。

在一项药物间相互作用研究中,口服帕利哌酮缓释片(12mg每日1次、给药5天)与双丙戊酸钠缓释片(500-2000mg每日1次)合并用药不影响丙戊酸盐治疗稳定的13例患者中丙戊酸盐的稳态药代动力学(AUC24h和Cmax,ss)。

在一项临床研究中,使用稳定剂量丙戊酸盐的患者在加用口服帕利哌酮缓释片3-15mg/天后,得到的丙戊酸盐平均血浆浓度相当。

其他药物对本品可能产生的影响

帕利哌酮不是CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9和CYP2C19的底物,因此,帕利哌酮不可能与抑制剂或这些同工酶的诱导剂产生相互作用。虽然体外研究显示,帕利哌酮的代谢中CYP2D6和CYP3A4的参与较少,但体内研究并未提示这些同工酶可降低消除,而且它们只是总体清除的一小部分。体外研究已显示,帕利哌酮是P-gp底物。

口服帕利哌酮缓释片6mg每天一次与卡马西平200mg每天两次联合使用会降低帕利哌酮的Cmaxss和药时曲线下面积(AUC)约37%,这个下降主要是由于帕利哌酮的肾清除率上升35%所致。尿液中帕利哌酮原型药量只有轻微减少,提示在与卡马西平联合用药时,对CYP代谢或帕利哌酮的生物利用度几乎没有影响。

联合应用口服帕利哌酮缓释片12mg与双丙戊酸钠缓释片(在稳态下服用两个500mg片剂,每天一次)使帕利哌酮的最大血药浓度(Cmax)和AUC增加约50%。尽管还没有用本品研究过此类相互作用,但预计双丙戊酸钠与本品肌内注射剂不会产生临床上显著的相互作用。

帕利哌酮经CYP2D6代谢程度有限(见【药理毒理】)。在一项对健康受试者进行的相互作用研究中,联合应用单剂量口服帕利哌酮缓释片3mg和帕罗西汀(一种有效的CYP2D6抑制剂)20mg/天,帕利哌酮的暴露量在CYP2D6强代谢者中平均高出16%(90%CI:4,30)。还没有对更高剂量的帕利哌酮进行研究。临床相关性尚不清楚。

在开始使用CYP3A4和P-gp的强诱导剂(例如,卡马西平、利福平和圣约翰草)后,可能需要增加本品剂量。相反,在停用强诱导剂后,可能需要降低本品剂量(见【药代动力学】)。

在治疗中加用丙戊酸盐时,无需调整本品剂量(见【药代动力学】)。

在与锂剂合并用药时,无需调整本品剂量。本品与锂剂间不太可能存在药代动力学相互作用。

体外研究表明CYP2D6和CYP3A4可能参与帕利哌酮代谢;但在体内无证据表明这些酶的抑制剂显著影响帕利哌酮代谢。帕利哌酮不为CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9和CYP2C19底物,且不太可能与这些同工酶的抑制剂或诱导剂相互作用。

【包装】

包装材料:环烯烃共聚物塑料注射器

  • 包装规格:1支/盒

棕榈酸帕利哌酮注射液预填充在注射器中,包括3个不同装量:

  • 0.75ml/支(相当于75mg帕利哌酮)
  • 1.0ml/支(相当于100mg帕利哌酮)
  • 1.5ml/支(相当于150mg帕利哌酮)

【药物分类】

其它抗精神病药